Förderung Geförderte Vorhaben Molekulare Aufklärung der Pathogenese und Identifizierung von Therapiezielen von Proteasomen-assoziierten autoinflammatorischen Syndromen (PRAAS)

Molekulare Aufklärung der Pathogenese und Identifizierung von Therapiezielen von Proteasomen-assoziierten autoinflammatorischen Syndromen (PRAAS)

Patienten mit diesem Krankheitsbild leiden unter chronischen Hautentzündungen mit einem Verlust von Unterhautfettgewebe, einer Fettfehlverteilung am Körper und wiederkehrendem Fieber.

Proteine, die im Körper nur kurzzeitig aktiv sein dürfen, falsch gefaltet sind oder andere Fehler haben, werden durch sogenannte Proteasomen entsorgt. Diese Enzymkomplexe haben je nachdem, aus welchen Modulen sie zusammengesetzt sind, unterschiedliche Aufgaben. Die Leistungsfähigkeit dieses Abbausystems erhöht sich, wenn nach der Aktivierung des Immunsystems auf ein Signal von Interferon hin auch noch Immunoproteasome gebildet werden. Bei Patienten mit der seltenen Erbkrankheit »Proteasomen-assoziierte autoinflammatorische Syndrome« (PRAAS) ist dieses Abbausystem für funktionslose Proteine defekt. Sie leiden unter chronischen Hautentzündungen mit einem Verlust von Unterhautfettgewebe, einer Fettfehlverteilung am Körper und wiederkehrendem Fieber. Diese Symptome treten bereits im Säuglingsalter auf, werden aber oft nicht erkannt. Aufgrund von häufig auftretenden, schweren Komplikationen ist die Mortalität der Betroffenen sehr hoch.
Während man bisher für dieses Krankheitsbild vor allem Veränderungen an den Immunoproteasomen verantwortlich gemacht hat, haben Prof. Krüger und Dr. Brehm nun auch in anderen Komponenten des Standard- und Immunoproteasoms Mutationen gefunden, die ein ähnliches Krankheitsbild hervorrufen. Daher gehen sie bei PRAAS von einer generellen Überlastung des Abbausystems für Proteine aus – besonders wenn das System durch die Infektion mit Viren oder Bakterien zusätzlich belastet wird. Bei Untersuchungen, in denen die Wissenschaftlerinnen gesunde Zellen Proteasom-Hemmern ausgesetzt haben, entstand Proteinmüll, der die Produktion weiterer Interferone ankurbelte; diese Interferone aktivieren nicht nur das angeborene Abwehrsystem, sondern schädigen darüber hinaus aber auch normale Zellbestandteile, was zu einer überschießenden Entzündungsreaktion (Autoimmunität) führt.
Prof. Krüger und Dr. Brehm erklären sich die PRAAS-Pathogenese durch zwei Szenarien, die allerdings beide auch gleichzeitig eintreten können. Zum einen gehen sie davon aus, dass der sich in den Zellen anhäufende Proteinmüll für Entzündungszellen eine Art Dauersignal ist, das eine permanente Entzündungsreaktion hervorruft. Zum anderen postulieren sie, dass bestimmte Faktoren, die die Interferon-Signale weiterleiten, nicht mehr abgebaut werden und so dazu beitragen, dass die entsprechenden Signalketten permanent aktiviert sind. In beiden Szenarien erhöht sich die Produktion von Sauerstoffradikalen, die Eindringlinge zerstören, aber auch Zellbausteine schädigen. Darin sehen sie die Ursache dafür, dass sich die Entzündungsreaktion weiter ausbreitet und chronisch wird.
Um die molekularen Ursachen der PRAAS-Pathogenese aufzudecken, prüfen die Wissenschaftlerinnen zunächst einmal an Zellmodellen, welche Folgen die einzelnen bekannten Mutationen für den Proteinabbau haben. In einem zweiten Schritt wird untersucht, welcher Zusammenhang zwischen der eingeschränkten Proteasomenfunktion und der Aktivierung des Interferonsignalweges besteht. Durch eine spezifische Hemmung von Teilen der Signalketten hoffen sie zudem, neue Ansatzpunkte für die Entwicklung einer effektiven Therapie zu finden; außerdem wollen sie prüfen, ob sich humane induzierte pluripotente Stammzellen als Modellsystem für die Entwicklung der Krankheit eignen.