Understanding ASD pathogenesis induced by RIM1 mutations
Geistige Störungen aus dem autistischen Formenkreis (autism-spectrum disorder, ASD) sind in hohem Maße erblich. Die bisherigen Therapieverfahren sind vollkommen unzureichend, da sie nicht an den zugrundeliegenden Gendefekten ansetzen.
In den letzten Jahren konnte man Hunderte von Genvarianten mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko in Verbindung bringen. Durch welche Mechanismen diese Varianten zur Krankheitsentstehung beitragen, ist jedoch bisher weitgehend unbekannt. Einige von ihnen betreffen ein Gen namens RIM1. Sein Proteinprodukt RIM1 liegt in den Synapsen, d. h. den „Schnittstellen“, an denen Nervenimpulse zwischen den Nervenzellen weitergegeben werden, und hier insbesondere in der präsynaptischen Membran, aus der Neurotransmitter freigesetzt werden und das Signal zur nachgeschalteten Zelle übermitteln.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird genauer untersucht, welche Störungen die verschiedenen Genvarianten von RIM1 in der Funktion des zugehörigen Proteins auslösen. Da die Nervenzellen von Nagern und Menschen sich in mehrfacher Hinsicht unterscheiden, sollen als Versuchsmaterial menschliche Nervenzellen verwendet werden, die aus sog. pluripotenten Stammzellen herangezüchtet wurden. In diese Zellen schleust Dr. Acuna Goycolea mit gentechnischen Methoden verschiedene Varianten von RIM1 ein und erzeugt so eine Sammlung von Zellen mit verschiedenen anormalen RIM1-Proteinen. An diesen Zellen sollen dann mit gentechnischen, zellbiologischen und elektrophysiologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Auswirkungen haben die Veränderungen von RIM1 auf die morphologischen Eigenschaften der Nervenzellen, z. B. auf Zahl und Länge ihrer Fortsätze? Verändern sich durch die anormalen RIM1-Varianten die Dichte der Synapsen im Nervengewebe und ihre elektrophysiologischen Eigenschaften?
- Welche Auswirkungen haben die verschiedenen RIM1-Varianten auf verschiedene Aspekte der Signalweiterleitung an den Synapsen, so auf die Aktivität des gesamten Nervennetzwerks, die Erregbarkeit der Synapsen und die Freisetzung der Botensubstanzen an der präsynaptischen Membran?
Insgesamt werden damit neue Erkenntnisse darüber angestrebt, welche Anomalien durch Mutationen von RIM1 in der Synapsenfunktion verursacht werden und wie diese zu den ASD-typischen Verhaltensanomalien beitragen. Damit soll die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieverfahren geschaffen werden.