To decode the role of immune derived HMGB1 in the crosstalk between the immune system and pancreatic ductal adenocarcinoma
Das Pankreaskarzinom (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) ist eine Krebserkrankung mit besonders düsterer Prognose: Die Betroffenen sterben meist wenige Monate nach der Diagnose.
Chemotherapie kann das Tumorwachstum verlangsamen, irgendwann werden die Krebszellen aber resistent gegen die Wirkstoffe. Auch die Immuntherapie, bei der das Immunsystem den Krebs bekämpft, wirkt bei dieser Krebsform – anders als z. B. bei Hautkrebs – nicht. Die Krebszellen entgehen solchen Therapien durch verstärkte Autophagie, d. h. sie verwerten verstärkt zelleigene Proteine wieder und intensivieren damit ihr Wachstum. In den Tumoren befinden sich viele myeloische Zellen, ein Typ von Blut-Vorläuferzellen, und von ihnen abgeleitete Immunzellen. Eine Hemmung dieser Zellen kann im Mausmodell die Effizienz der Immuntherapie steigern. Dr. Tintelnot vermutet auf Grund der vorliegenden Befunde, dass Neutrophile, eine Untergruppe der myeloischen Zellen, über die Ausschüttung eines Faktors namens HMGB1 den Rezeptor RAGE auf den Krebszellen aktiviert, der seinerseits die Autophagie verstärkt und die Zellen damit resistenter gegen Chemo- und Immuntherapie macht.
Dr. Tintelnot verfolgt das Ziel, Ansatzpunkte für eine Blockade des HMGB1-RAGE-Systems zu finden und damit die Krebszellen empfindlicher für therapeutische Wirkstoffe zu machen. An Zellkulturen von Pankreastumoren aus Mäusen und Menschen sowie an geeigneten Mausmodellen sollen mit zell- und molekularbiologischen, gentechnischen, immunologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Aktiviert HMGB1 tatsächlich über den RAGE-Rezeptor die Autophagie? Werden die Zellkulturen resistent gegen Chemotherapeutika, wenn man ihnen HMGB1 zusetzt? Verschwindet der Effekt, wenn man die Autophagie gentechnisch ausschaltet?
- Beeinflusst HMGB1 auch in lebenden Tieren die Autophagie? Ist hier ebenfalls das HMGB1-RAGE-System verantwortlich?
- Welche Zellen in menschlichen Pankreastumoren produzieren besonders große Mengen von HMGB1? Wie verändert sich die HMGB1-Produktion im Laufe der Chemotherapie? Gibt es Unterschiede zwischen verschiedenen Erkrankten und verschiedenen Untergruppen der Tumorzellen? Besteht ein Zusammenhang mit der Krankheitsprognose?
Insgesamt möchte Dr. Tintelnot neue Ansatzpunkte für eine verbesserte Wirksamkeit der Chemo- und Immuntherapie beim Pankreaskarzinom identifizieren