Regulation of the Mannose-6-Phosphate pathway by functional interaction between LYSET and GlcNAc1-Phosphotransferase as cause for human disease
Lysosomen sind abgegrenzte Reaktionsräume (Organellen) in den Zellen, in denen zahlreiche Enzyme nicht mehr benötigte Inhaltsstoffe abbauen. Aber auch manche Viren (z. B. der als „Coronavirus“ bekannte Erreger SARS-CoV-2) und Krebszellen sind mit ihrer Funktion auf den Umbau ihrer Proteine in den Lysosomen angewiesen.
Enzyme, die nach ihrer Synthese in die Lysosomen gelangen sollen, werden von dem Enzym GlcNAc-1-Phosphotransferase mit chemischen Gruppen namens Mannose-6-Phosphat markiert. Die GlcNAc-1-Phosphotransferase besteht aus zwei Untereinheiten (GNPTAB und GNPTG). Fehlfunktionen des Enzyms führen zu MLII, einer „Lysosomen-Speicherkrankheit“, die bereits im Kindesalter tödlich verläuft. Prof. Jabs konnte ein Protein namens LYSET identifizieren, das an der Regulation der GlcNAc-1-Phosphotransferase mitwirkt und in dieser Eigenschaft auch für die Funktion von Viren und Krebszellen gebraucht wird. Wie LYSET mit der GlcNAc-1-Phosphotransferase interagiert und ob man in diese Interaktionen eingreifen kann, ist bisher nicht geklärt.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden deshalb die Interaktionen zwischen LYSET und GlcNAc-1-Phosphotransferase genauer untersucht. Mit geeigneten Gewebekulturzellen als Ausgangsmaterial sollen mit gentechnischen, biochemischen, immunologischen, biophysikalischen und elektronenmikroskopischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Molekülteile von GNPTAB und LYSET treten während der Interaktionen miteinander in Kontakt?
- An welchen Stellen innerhalb der Zellen halten sich die Komplexe aus LYSET und GNPTAB während der Interaktionen auf?
- Ist die Interaktion von GNPTAB und LYSET auf bestimmten Zell- oder Gewebetypen beschränkt? Findet sie immer statt oder wird sie gezielt reguliert?
- Können Veränderungen des LYSET-Moleküls, die nach seiner Synthese stattfinden, die Interaktion mit GNPTAB beeinflussen?
- Wirken an der Regulation der Interaktionen zwischen GNPTAB und LYSET weitere Moleküle mit und wenn ja, welche?
Insgesamt möchte Prof. Jabs neue Wege finden, um in die Interaktionen zwischen LYSET und GlcNAc-1-Phosphotransferase einzugreifen, um so einerseits Lysosomen-Speicherkrankheiten abzumildern und andererseits Viren und Krebszellen in ihrer Funktion zu hemmen.