Receptor Activator of NF-KB (RANK) Aktivierung in der Chronischen Lymphatischen Leukämie
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist in den westlichen Ländern eine der häufigsten Formen von Blutkrebs.
Die B-Zellen, eine Untergruppe der weißen Blutzellen, vermehren sich anormal stark, was zu Organschäden und nach durchschnittlich zehn Jahren zum Tode führt. Ausgangspunkt ist der B-Zell-Rezeptor (BCR), ein Signalmolekül auf der Oberfläche der B-Zellen, dessen Signale u. a. auf zwei Proteine namens BTK und BCL2 sowie im weiteren Verlauf auf das Genregulationsprotein NF-κB und das mit ihm gekoppelte Protein Receptor Activator of NF-κB (RANK) einwirken. RANK wird seinerseits durch das Protein RANKL aktiviert. Mit Ibrutinib und Venetoclax, zwei Hemmstoffen für BTK und BCL2, konnte man Erfolge bei der Therapie der CLL erzielen, ein gewisser Anteil der Erkrankten spricht jedoch nicht auf die Therapie an oder entwickelt eine Medikamentenresistenz. In einem von Dr. Buchner entwickelten Mausmodell führt eine verstärkte Aktivität von RANK/RANKL zu einem schnelleren Verlauf der CLL, was auf eine Mitwirkung dieser Proteine an der Therapieresistenz hindeutet.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird genauer untersucht, welche Rolle RANK/RANKL für die Therapieresistenz bei CLL spielt. Im Einzelnen sollen mit molekular- und zellbiologischen, immunologischen und gentechnischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Signalübertragungsmechanismen sind RANK nachgeschaltet und werden in dem Mausmodell durch dessen verstärkte Aktivität beeinflusst?
- Besteht in Zellen von Erkrankten ein Zusammenhang zwischen der Aktivität von RANK und dem klinischen Verlauf?
- Wie wirkt sich die Aktivierung von RANK auf Kulturen menschlicher Blutzellen im Hinblick auf Vermehrungsverhalten, krankhafte Veränderungen und Immununterdrückung aus?
- Welche Unterschiede bestehen im Hinblick auf die Menge von RANKL und die Produktion von RANK zwischen „gewöhnlichen“ CLL-Zellen und solchen, die gegen Ibrutinib und Venetoclax resistent sind?
- Wie wirkt sich die Aktivierung von RANK auf die Empfindlichkeit der CLL-Zellen gegenüber Ibrutinib und Venetoclax aus?
- Welchen Erfolg verspricht eine Kombinationstherapie mit Ibrutinib bzw. Venetoclax und immunologischen Hemmstoffen, die RANKL unwirksam machen?
Damit möchte Dr. Buchner neue Einblicke in die Entstehungsmechanismen der CLL gewinnen und möglicherweise einen Weg für neue therapeutische Strategien eröffnen.