Für die ordnungsgemäße Funktion des Nervensystems ist eine schnelle Weiterleitung elektrischer Impulse durch die langen Fortsätze (Axone) der Nervenzellen unent­behrlich. Diese wird durch die Schwann-Zellen gewähr­leistet, die mehrfach um die Axone gewickelt sind und eine Isolierschicht aus dem fettähnlichen Myelin bereit­stellen. Für einen ordnungsgemäßen Stofftransport innerhalb der Schwann-Zellen sorgt u. a. ein Protein namens Cx32, das in die Zellmembran eingelagert ist und „Durchgänge“ in den mehrfach gewickelten Membranschichten schafft. Mutationen im Gen für Cx32 führen zu einer bestimmten Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit, einem Nervenverfallsleiden, das mit fort­schreitenden Bewegungseinschränkungen in den Extre­mitäten einhergeht und die Betroffenen u. U. zu einem Leben im Rollstuhl verurteilt. Bisher kennt man über 400 Mutationen im Cx32-Gen, die die Krankheit verursachen können. Über den genauen Krankheitsmechanismus ist aber wenig bekannt. Wie Prof. Feige und Prof. Lemberg bereits nach­weisen konnten, wird das mutierte Cx32-Protein nach seiner Entstehung im Zellinneren von der zelleigenen „Qualitätssicherung“ als fehlerhaft erkannt und von pro­teinspaltenden Enzymen (Proteasen) abgebaut, so dass es seine Funktion in der Zellmembran nicht erfüllen kann.

Im Rahmen des Forschungsprojekts untersuchen Prof. Feige und Prof. Lemberg den Abbau des mutierten Cx32-Poteins durch Proteasen und versuchen zu klären, ob eine künstliche Hemmung des Abbauvorganges dazu beitragen kann, die Funktion von Cx32 in der Zellmemb­ran aufrecht zu erhalten. An geeigneten Zellkulturen und an Schwann-Zellen möchten sie mit gen­technischen, immunologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantworten:

• Welche Proteasen bauen die mutierten Cx32-Protein­moleküle ab?
• Welche Rolle spielen die verschiedenen Bestandteile des zelleigenen Qualitätssicherungssystems für die Krankheitsentstehung? Entsteht die Krankheit nur durch den Funktionsverlust von Cx32 oder haben die Proteinfragmente, die durch den Proteaseabbau ent­stehen, auch toxische Wirkungen?
• Lässt sich der Abbau von Cx32 durch Inaktivierung der beteiligten Proteasen oder durch Veränderung der Struktur von Cx32 verhindern?
• Sind die in den zuvor genannten Projektteilen gewon­nenen Erkenntnisse auch für die Abläufe in den Schwann-Zellen relevant, in denen Cx32 seine physi­ologische Funktion ausübt?

Insgesamt wollen sie neue Aufschlüsse über den Entstehungsmecha­nismus der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit gewinnen und erste Schritte in Richtung einer kausalen Therapie unternehmen.