Molecular mechanisms of KAT6A in acute myeloid leukemia (AML)
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, die unbehandelt schon nach wenigen Wochen zum Tode führen kann.
Typisch für die Krankheit sind Chromosomentranslokationen in den leukämischen Zellen: Einzelne Chromosomenabschnitte sind von ihrer normalen Position an andere Chromosomen verschoben. Dies führt dazu, dass Gene auf den eigentlich nicht zusammengehörigen Chromosomenabschnitten miteinander verschmelzen und dann sog. Fusionsproteine erzeugen, in denen Abschnitte der normalen Genprodukte fälschlich verbunden sind. Die Prognose für den Krankheitsverlauf hängt davon ab, welche Chromosomenabschnitte und Gene im Einzelnen verschmolzen sind. Besonders schlecht ist sie, wenn das Gen für ein Genregulationsprotein namens KAT6A betroffen ist. KAT6A bindet an „CpG-Inseln“, besondere Regulationsabschnitte auf der DNA, und reguliert im Normalfall u. a. die sog. HOX-Gene, die für die Zellentwicklung eine wichtige Rolle spielen. Wenn KAT6A bei der AML zu einem Fusionsprotein wird, hat dieses anormale DNA-Bindungseigenschaften. Wie KAT6A im Einzelnen in den Zellen wirkt und welche Rolle es bei der AML spielt, ist jedoch nicht bekannt.
Im Rahmen des Forschungsprojektes wird deshalb genauer untersucht, welche Funktionen KAT6A bei der Genregulation erfüllt und wie das Fusionsprotein die Gene anormal reguliert. Als Untersuchungsmaterial dienen dabei einerseits Kulturen von menschlichen AML-Zellen und andererseits solche von normalen Maus- und menschlichen Zellen. Mit gentechnischen, molekularbiologischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden sollen folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Gene werden von KAT6A reguliert? Gibt es im Spektrum dieser Gene Unterschiede zwischen AML-Zellen und normalen Zellen?
- Welche molekularen Vorgänge spielen sich bei der Bindung von KAT6A an die DNA im Einzelnen ab?
- Welche Bedeutung haben einzelne Molekülabschnitte von KAT6A für die Bindung an die CpG-Inseln?
- Mit welchen anderen Proteinen interagiert KAT6A in den Zellen? Sind darunter Proteine, die ebenfalls an der Regulation der HOX-Gene mitwirken?
- Wie verändern sich die DNA-Bindungs- und -Regulationseigenschaften des Fusionsproteins im Vergleich zum normalen KAT6A? Sind diese veränderten Eigenschaften notwendig, damit die Zellen bösartig werden?
Insgesamt möchte Dr. Liefke neue Erkenntnisse über die KAT6A-bedingte Entstehung der AML gewinnen und die Voraussetzungen schaffen, um mit therapeutischen Maßnahmen in die untersuchten Prozesse eingreifen zu können.