Bei der ALS kommt es durch Schädigung der motorischen Nervenzellen (Motoneuronen) zu einer fort­schreitenden Lähmung, bei der FTD führt die Beein­trächtigung von Neuronen im Stirn- und Schläfenlappen des Gehirns zu Sprachstörungen und Persönlichkeitsver­änderungen. Beide Krankheiten führen meist innerhalb weniger Jahre zum Tode. Eine Ursache sind in beiden Fällen Moleküle aus der Klasse der RNA-bindenden Pro­teine (RBPs), die normalerweise von Transportproteinen („Importinen“) in den Zellkern befördert werden und dort an der Genregulation mitwirken; bei ALS und FTD ist ihr Transport in den Zellkern jedoch gestört, so dass sie sich im Cytoplasma anreichern und dort patholo­gische Aggregate bilden. Eine wichtige genetische Ursache von ALS/FTD sind Mutationen im Gen C9orf72; diese führen zur Produktion von Proteinen, die in über­großer Menge den in allen Proteinen vorkommenden Aminosäurebaustein Arginin enthalten. Eine chemische Abwandlung (Methylierung) von Arginin ist von entschei­dender Bedeutung für den Transport der RBPs in den Zellkern.

Dr. Dormann vermutet auf Grund bisheriger Befunde, dass die anormalen, argininreichen Proteine den Transport der RBPs in den Zellkern stören und die Transportproteine unlöslich werden lassen. Im Rah­men des Forschungsprojekts wird deshalb genauer untersucht, wie die argininreichen Proteine den Proteintransport in den Zellkern beein­trächtigen und wie sie sich auf den Apparat zur Methylierung des Arginins auswirken. An gentechnisch hergestellten Proteinen sowie an Autopsiematerial aus Gehirnen von ALS- und FTD-Patienten möchte Dr. Dormann mit biochemischen, mikroskopischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

• Welche Folgen haben die Interaktionen zwischen den argininreichen Proteinen und den Transportproteinen? Bilden sich unlösliche Komplexe, die nicht transpor­tiert werden können? Sorgen die argininreichen Pro­teine durch unmittelbare Wechselwirkungen mit den RBP oder auf dem Weg über die Transportproteine für die Bildung der RBP-Aggregate? Wo sind die relevan­ten Proteine in den Zellen von Autopsiematerial loka­lisiert?
• Welche Auswirkungen haben die argininreichen Pro­teine auf den Enzymapparat, der Arginin methyliert? Wo ist dieser Apparat in den Zellen lokalisiert?

Insgesamt möchte Dr. Dormann neue Aufschlüsse darüber gewinnen, wie sich die bei ALS/FTD auftretenden argininreichen Proteine auf den Transport der RBP in den Zellkern und auf die Methy­lierung auswirken. Damit sollen neue Ansatz­punkte zur therapeutischen Hemmung der pathologi­schen Proteinaggregation aufgezeigt werden.