Molecular characterization of the communication between lysosomes and subcellular organelles and its deregulation in Batten disease
Lysosomen sind membranumhüllte Bläschen im Zellinneren, die dem Stoffwechsel und dem Abbau der verschiedensten Substanzen dienen. Zu diesem Zweck enthalten sie zahlreiche Proteine. Mutationen in den Genen für Lysosomenproteine führen zu verschiedenen Krankheiten; häufig sind insbesondere die Nervenzellen betroffen.
Defekte in einem solchen Gen namens Cln3 verursachen die juvenile neuronale Ceroid-Lipofuscinose (JNCL, auch Batten-Krankheit genannt), eine Nervenverfallskrankheit, die bereits im Kindesalter auftritt und im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt zum Tode führt. CLN3, das Produkt des betroffenen Gens, liegt normalerweise in der Lysosomenmembran. Wie Dr. Ori nachweisen konnte, führt sein Verlust zur Anreicherung von Substanzen aus der Gruppe der Glycerophosphodiester (GPDs) in den Lysosomen. Weiterhin konnte Dr. Ori zeigen, dass die GPDs normalerweise von den Lysosomen ins endoplasmatische Reticulum (ER) und in die Mitochondrien (die „Kraftwerke“ der Zellen) transportiert und dort so weiterverarbeitet werden, dass sie ihre Funktionen erfüllen können. Die Störung des Transportvorganges bei CLN3-Mangel könnte also eine Ursache für die Beeinträchtigung der Nervenzellfunktion bei der JNCL sein.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden die Rolle der GPDs in den Lysosomen und die Bedeutung ihrer Anreicherung für den Entstehungsmechanismus der JNCL genauer untersucht. An geeigneten Zellkulturen und gentechnisch veränderten Mäusen möchte Dr. Ori mit biochemischen, biophysikalischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Welche Proteine wirken in den Lysosomen am Stoffwechsel der GPDs mit? Welche chemischen Veränderungen durchlaufen die GPDs, und welche Rolle spielt CLN3 dabei?
- Auf welchem Weg gelangen die GPDs aus den Lysosomen ins ER? Welche Rolle spielt dieser Vorgang für die Zellgesundheit?
- Welche Rolle spielt die chemische Verarbeitung der GPDs in den Lysosomen für die Mitochondrien? In welcher Weise beeinträchtigt das Fehlen von CLN3 biochemische Abläufe, die typischerweise in den Mitochondrien ablaufen und für deren Funktion erforderlich sind?
Insgesamt möchte Dr. Ori neue biochemische Interaktionen aufdecken, die bei der JCNL und anderen Nervenverfallskrankheiten des Jugendalters gestört sind. Daraus sollten sich neue Ansatzpunkte für die Behandlung solcher Krankheiten und langfristig auch für die Aufklärung ihrer molekularen Grundlagen ergeben.