Liquid-Liquid Phase Separation regulates neuroinflammation and tissue Regeneration (LLPS-Reg)
Menschliches Gehirngewebe ist nach Schädigungen (z. B. durch einen Schlaganfall) nur in sehr begrenztem Umfang in der Lage, sich zu regenerieren.
Eine wichtige Ursache sind die Gliazellen, die das Stützgerüst für die eigentlichen Gehirnzellen (Neuronen) bilden bzw. als Mikroglia Abfallstoffe beseitigen. Gliazellen befinden sich normalerweise in einem „homöostatischen“ Ruhezustand, ihre Aktivierung ist jedoch für Wundheilungsvorgänge notwendig. Diese Reaktion schießt nach einer Gehirnschädigung über das Ziel hinaus: Die Gliazellen bilden Narbengewebe und lösen Entzündungsvorgänge aus, welche die Regeneration der Neuronen behindern. Bei Zebrafischen dagegen – das konnte Dr. Ninkovic nachweisen – kehren die Gliazellen nach der Aktivierung schnell in den homöostatischen Zustand zurück, und das Gehirn regeneriert sich vollständig. Für den Übergang vom aktivierten in den homöostatischen Zustand sind besondere Proteine erforderlich, die Granuline. Fehlen sie, bilden sich auch bei Zebrafischen durch einen als liquid-liquid phase separation (LLPS) bezeichneten Vorgang verstärkt Aggregate eines Proteins namens TDP-43, die Entzündung bleibt bestehen, und es kommt zur Narbenbildung.
Im Rahmen des Forschungsvorhabens untersucht Dr. Ninkovic genauer, welche Regulationsvorgänge für die Rückkehr der Gliazellen vom aktiven zum homöostatischen Zustand sorgen und wie die aktivierten Gliazellen verstärkt Narbengewebe bilden und Entzündungsvorgänge vorantreiben. Als Untersuchungsmateriel dienen dabei Zellen, die aus normalen bzw. gentechnisch veränderten Zebrafischen gewonnen werden. Im Einzelnen sollen mit molekularbiologischen, zellbiologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Signale schalten den aktivierten Zustand der Gliazellen ab? Verursacht TDP-43 auch dann die Bildung von Narbengewebe, wenn man die LLPS durch geeignete Wirkstoffe verhindert oder modifiziert? Welche Rolle spielen die Lysosomen, Körperchen in den Zellen, die TDP-43 normalerweise aufnehmen?
- Welche entzündungsfördernden Signale gehen von der aktivierten Mikroglia aus? Auf welchen Wegen entfalten diese Signale ihre Wirkung?
- Welche Signale veranlassen die Mikroglia, auf diese Weise Entzündungsvorgänge zu begünstigen?
Insgesamt möchte Dr. Ninkovic neue Erkenntnisse über die Regeneration geschädigten Gehirngewebes gewinnen und neue Ansatzpunkte für eine verbesserte Therapie von Gehirnschäden identifizieren.