Interferon type I signaling in motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) – first friend and later foe?
Bei einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) werden Motoneuronen – Nervenzellen, die an Muskelbewegungen beteiligt sind –, nach und nach immer stärker und letztlich unwiederbringlich geschädigt; das können motorische Zellen im Gehirn oder auch zur Skelettmuskulatur ziehende Neuronen im Rückenmark sein. Dementsprechend leiden ALS-Patientinnen und -Patienten unter spastischen Lähmungen beziehungsweise unter zunehmender Muskelschwäche bis hin zum Muskelschwund.
Wodurch diese Erkrankung hervorgerufen wird, ist unbekannt; nur ein sehr geringer Anteil der Fälle ist definitiv genetisch bedingt. Eine Form von familärer ALS entwickelt sich aufgrund von Mutationen im TBK1-Gen. Die von diesem Gen codierte Proteinkinase spielt bei der Regulation zahlreicher Prozesse wie der Abwehr von Pathogenen sowie der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase eine Rolle. Wichtig ist ihre Funktion als Auslöser einer selektiven Autophagie; bei diesem Recyclingprozess werden zelleigene Bestandteile wie Proteine, aber auch Zellorganelle oder Pathogene abgebaut und anschließend wiederverwertet. Ein weiterer und nach Ansicht von Dr. Brenner bislang zu wenig beachteter Aspekt der TBK1-Signalwege ist deren Aktivierung von Typ-I-Interferon, dessen Signale zur Schadensbegrenzung ebenfalls autophagozytotische Prozesse auslösen, darüber hinaus aber auch Gliazellen anlocken.
Bei Versuchen Dr. Brenners, die Folgen eines TBK1-Ausfalls am herkömmlichen ALS-Mausmodell zu charakterisieren, zeigten diese Mäuse einen überraschenden Krankheitsverlauf: Während die Motoneuronen wie erwartet aufgrund der ausbleibenden Autophagie zunächst vermehrt Degenerationsschäden aufwiesen, hinterließ die anschließend von den herbeigerufenen Gliazellen geförderte Entzündung überraschend wenig Schäden – mit der Folge, dass die Mäuse deutlich länger lebten. Im Umkehrschluss folgt daraus, dass die TBK1-Kinase die Motoneuronen in der ersten Phase der Erkrankung schützt, in der zweiten jedoch schädigt. Für die Schäden in der zweiten Phase der ALS macht Dr. Brenner vor allem das IFN-I-Signal verantwortlich. Er geht davon aus, dass das TBK1-Signal durch das Auslösen der Autophagie bei der ALS – wie bei gesunden Personen – zunächst dafür sorgt, dass bei den Motoneuronen möglichst wenig degenerative Schäden zurückbleiben, dass es dann aber in der zweiten Phase Gliazellen anlockt, die die Neuronen durch die von ihnen ausgelöste Entzündungsreaktion erheblich schädigen.
Diese Hypothese soll nun an ALS-Mäusen – an lebenden Tieren, mit histopathologischen Untersuchungen und quantitativen Genexpressionsstudien – untermauert werden, bei denen verschiedene Elemente des TBK1-IFN-I-Signalwegs ausgeschaltet werden. An Mäusen ohne IFN-I-Rezeptor wird ausgelotet, inwieweit sie in ihrer Fähigkeit zur Autophagie beeinträchtigt sind und sich das auf den Verlauf der Erkrankung auswirkt. Zudem soll an einem Mausmodell, bei dem die Kinase TBK1 nicht aktiviert wird, der Verlauf der glialen Entzündungsreaktion charakterisiert und die Lebensdauer dieser Mäuse unter diesen Umständen ermittelt werden. Würde sich die aufgestellte Hypothese bewahrheiten, ergäben sich daraus auch Ansätze für eine Therapie.