Innovative Therapieansätze bei Immun-Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Myokarditis
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Krebstherapie in den letzten Jahren revolutioniert.
Diese Wirkstoffe zielen auf das Immunsystem und unterbrechen Signalwege, mit deren Hilfe Krebszellen sich gegen Angriffe des Immunsystems schützen. In manchen Fällen ist die Therapie jedoch mit Nebenwirkungen verbunden. Eine seltene, aber besonders gefährliche Nebenwirkung ist die Inhibitor-assoziierte Myokarditis, eine Herzentzündung, die bei einem Prozent der Behandelten auftritt und in 40 bis 50 Prozent der Fälle zum Tode führt. Sie könnte bisherigen Befunden zufolge darauf zurückzuführen sein, dass die Fähigkeit der Makrophagen (einer Gruppe von Immunzellen) zur „Efferocytose“, der normalen Beseitigung abgestorbener Zellen u. a. im Herzmuskelgewebe, gestört ist, so dass sich abgestorbene Zellen ansammeln und das gesunde Gewebe schädigen. Dr. Jarr geht davon aus, dass in den Herzmuskelzellen das Gen für die Signalsubstanz CD47 übermäßig stark aktiviert wird; diese Substanz hält die Makrophagen davon ab, sterbende Herzmuskelzellen aufzunehmen und abzubauen. Wie Dr. Jarr nachweisen konnte, führt eine Blockade von CD47 zu einer verbesserten Efferocytose.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden die Mechanismen der durch CD47 gestörten Efferocytose und ihre Auswirkungen auf die ICI-assoziierte Myokarditis genauer analysiert. An Gewebematerial von Erkrankten sowie an geeigneten Mausmodellen möchte Dr. Jarr mit zellbiologischen, immunologischen, molekularbiologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie verändert sich die Genaktivität in den Herzmuskelzellen im Rahmen der Inhibitor-assoziierten Myokarditis? Wie sind diese Veränderungen im Herzmuskelgewebe räumlich verteilt? Wird das Gen CD47 in den Zellen übermäßig stark aktiviert?
- Wie wirken sich Reagenzien, die CD47 blockieren, auf die Efferocytose-Fähigkeit der Makrophagen aus?
- Vermindern sich durch die CD47-Blockade weitere von CD47 angeregte Immunprozesse und insbesondere entzündliche Vorgänge?
- Lassen sich aus den so gewonnenen Erkenntnissen neue, effizientere Therapieverfahren ableiten?
Insgesamt sollen mit den Arbeiten die Voraussetzungen für neue Therapiestrategien bei der ICI-assoziierten Myokarditis geschaffen werden.