Förderung Geförderte Vorhaben Functional elucidation of human GATA2 deficiency

Functional elucidation of human GATA2 deficiency

Ist das Gen GATA2 in der Keimbahn eines Menschen mutiert, so ist die Transkription zahlreicher Gene gestört; das hat gravierende Folgen für die Blutzellen und das Immunsystem.

Infolge der Mutation dieses Gens bildet der Körper nicht mehr genügend funktionsfähige Blutzellen und verliert immer mehr die Fähigkeit, Infektionen erfolgreich zu bekämpfen. Daher kann sich neben einer Reihe anderer Erkrankungen bereits im Kindesalter ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) und bei weiterem Fortschreiten eine akute myeloische Leukämie (AML) entwickeln. Die einzige Möglichkeit, den betroffenen Kindern zu helfen, ist die frühzeitige Transplantation intakter hämatopoetischer Stammzellen, um die genetisch veränderten Ursprungszellen für die Blutbildung zu ersetzen.
Obwohl man weiß, dass GATA2 als hochrangiger Transkriptionsfaktor für die Vermehrung und Versorgung der hämatopoetischen Stammzellen sowie für die Steuerung der Genexpression der blutbildenden Zellen von zentraler Bedeutung ist, ist nur unzureichend geklärt, welchen Beitrag die Fehler im Gen GATA2 zur Entwicklung von MDS leisten und warum sie zu so verschiedenen Krankheitsbildern führen. Gemeinsam haben fast alle Patienten, dass in ihrem blutbildenden System eines der beiden Chromosomen 7 verloren geht. Dr. Trompouki und Dr. Wlodarski gehen daher davon aus, dass vor allem die von GATA2 fehlregulierten Gene, die sich auf dem fehlenden Chromosom 7 befinden, für die Entstehung des MDS verantwortlich sind.
Um dies zu untermauern, stehen ihnen die Krankheitsbilder und genetische Charakterisierung von 100 MDS-Patienten zur Verfügung, deren GATA2-Gen mutiert ist. Mit diesem Material wollen sie versuchen zu klären, in wieweit die Funktion im Einzelfall beeinträchtigt ist. Um zu verstehen, wieso dieser GATA2-Defekt so diverse Krankheitsbilder hervorruft, charakterisieren die Wissenschaftler zunächst einmal in vitro die Folgen dieser Mutationen für den Differenzierungsprozess, die Transkription und die Chromatinstruktur. Sie gehen davon aus, dass Personen mit GATA2-Mutationen ein anderes Spektrum an Transkripten und auch ein anderes epigenetisches Muster als entsprechende gesunde Personen aufweisen. Diese Untersuchungen werden an Zellen von Patienten durchgeführt. Zudem werden am Zebrafisch-Tiermodell die durch diverse GATA2-Mutationen hervorgerufenen Funktionsausfälle studiert und versucht, diese pathogenen Effekte auf molekularer Ebene zu korrigieren. Dr. Trompouki und Dr. Wlodarski sind überzeugt, in jedem dieser Krankheitsfälle mindestens eine chemische Substanz finden zu können, die den Krankheitsprozess beim Zebrafisch wenigstens teilweise korrigieren und so das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung wie beim Menschen reduzieren kann.
Insgesamt will sich das Forscherteam einen Überblick verschaffen, ob und in wieweit epigenetische Prozesse bei GATA2-Mangel-Erkrankungen eine Rolle spielen, welche Interaktionen GATA2 mit anderen Genprodukten eingeht, um seiner funktionellen Bedeutung gerecht zu werden, welche Funktionen GATA2 in Einzelnen hat und warum ein GATA2-Defekt der Tumorbildung solch einen enormen Vorschub leistet.

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