Dr. Krause untersucht eine Familie, in der Mitglieder seit vier Generationen unter einer Kälteurtikaria – einer krankhaften Reaktion der Haut mit Rötungen, Quaddeln und Juckreiz, die durch Kälte ausgelöst wird – in Verbindung mit einer genera­lisierten Entzündung leiden. Trotz der Ähnlichkeit mit den Symptomen einer bekannten systemischen inflam­matorischen Erkrankung fand sich keine Mutation in den normalerweise dabei betroffenen Genen. Bei der DNA-Sequenzierung der Familienmitglieder stieß Dr. Krause dann auf eine bislang unbekannte heterozygot vererbte Mutation im F12-Gen für den Faktor XII. Dieser Faktor ist nicht nur an der Blutgerinnung, sondern auch an der Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems beteiligt, das die Expression des Entzündungsmediators Brady­kinin fördert – eines Gewebshormons, durch das Gefäße erweitert und deren Permeabilität sowie die Schmerz­empfindlichkeit erhöht werden. Die Sequenzvariante W287R des Faktors XII, ein Aminosäureaustausch von Tryptophan zu Arginin, befindet sich in einem Abschnitt des Proteins, der für dessen Bindung von Botenstoffen und die Kontrolle seiner proteolytischen Aktivitäten wichtig ist.

Aufgrund funktioneller Vorversuche geht Dr. Krause davon aus, mit dieser Faktor XII-Variante den Aus­löser für die Erkrankung gefunden zu haben, für die sie die Bezeichnung „Mit dem Faktor XII assoziierte Kälte­urtikaria“ (FACUS; factor XII-associated cold urticarial syndrome) vorgeschlagen hat. Sie postuliert, dass in der neuen Faktorvariante neue Schnittstellen für Enzyme entstanden sind, wodurch dieser Faktor im weiteren Verlauf falsch weiterverarbeitet wird und daher vor allem die Neutrophilen Granulozyten teilweise sogar perma­nent die aktivierte Form des Faktors generieren. Die Wissenschaftlerin kommt zu dem Schluss, dass die Muta­tion eine Abfolge von Aktivierungen hervorruft, die über eine vermehrte Freisetzung von Interleukin-1ß (IL-1ß) letzt­lich dazu führt, dass die Bildung von Bradykinin erleich­tert und immer weiter angekurbelt wird. Brady­kinin kann Mastzellen dazu bringen, Heparin freizusetzen und so über eine FXII-Aktivierung die lokale Produktion von Bradykinin noch einmal weiter anzukurbeln. Eine solche Abfolge von Reaktionen würde die Urtikaria-Symptome bei den FACUS-Patienten erklären. Die neue Mutation würde somit ihre pathogene Wirkung über einen neuen Mechanismus entfalten, der in dieser Form als Auslöser für eine kälteinduzierte autoinflammatori­sche Urtikaria bisher unbekannt war.

Diese Hypothesen sollen überprüft und beispielsweise die neu entstandenen internen Schnittstellen verifiziert werden. Zudem soll noch einmal die Bedeutung der Neutrophilen für die Produktion des aktivierten und inaktiven Faktors sowie die Hautausschläge nachgewie­sen werden. Weiterhin wird der Frage nachgegangen, ob die Faktor-XII-Variante selbst als Gefahren­signal wirkt und eine entsprechende Reaktion des Kör­pers hervorruft oder ob sie aufgrund veränderter Sub­stratspezifität oder Spalteigenschaften eher indirekt diese Gefahrenlage heraufbeschwört. Schließlich soll noch charakterisiert werden, welche Auswirkungen die Faktor-XII-Variante auf die Aktivierung der Mastzellen sowie deren Bradykinin-gesteuerte Freisetzung von Botenstof­fen hat.