Epithelium, what are you saying? Deciphering the NF-kB lexicon from intestinal epithelium in IBD
Entzündliche Darmerkrankungen (inflammatory bowel diseases, IBD) wie Colitis ulcerosa (ulcerative colitis, UC) und Morbus Crohn (Crohn’s disease, CD) entstehen durch komplexe Fehlfunktionen des Immunsystems.
Eine wichtige Rolle spielt dabei das Genregulationsprotein NF-κB, das Hunderte von Genen steuert und in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich stark aktiviert wird. Die Produkte dieser Gene sind vielfach Proteine, die ins Blut ausgeschieden werden und ihrerseits Regulationsfunktionen haben. Während das NF-κB-System in den Zellen des Immunsystems recht gut erforscht ist, sind seine Funktionen in den Zellen der Darmschleimhaut (intestinal epithelial cells, IEC), die ebenfalls Immunfunktionen erfüllen, weniger gut untersucht. Bekannt ist aber, dass ein beträchtlicher Teil der Erkrankten nicht auf Medikamentenwirkstoffe anspricht, die auf das NF-κB-System einwirken. Wie Dr. Kolesnichenko an Mäusen nachweisen konnte, ist NF-κB nur in wenigen IEC-Typen aktiv und kann dort Entzündungsprozesse in Gang setzen. Entgegen den Erwartungen schützt eine solche geringfügige Entzündung aber vor einer stärkeren IBD.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden die scheinbar gegensätzlichen, entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Wirkungen von NF-κB in IEC genauer untersucht. Dr. Kolesnichenko stehen dazu ein neues gentechnisch erzeugtes Mausmodell und neue Methoden zum Nachweis des aktivierten NF-κB in IEC zur Verfügung. Als Untersuchungsmaterial dienen außerdem Gewebeproben von IBD-Patienten und -Patientinnen. Mit gentechnischen, molekularbiologischen, immunologischen und histologischen Methoden möchte Dr. Kolesnichenko folgende Fragen beantworten:
- In welchen IEC wird NF-κB aktiviert, und wie ändert sich die Aktivierung im zeitlichen Verlauf von gesundem Zustand, Entzündung und Genesung? Welche Gene werden dabei jeweils von NF-κB reguliert?
- Durch welche Mechanismen schützt NF-κB vor der Entzündung? Wie ändert sich die Aktivität von NF-κB während des Entzündungsprozesses, und welche Wechselbeziehungen bestehen dabei zwischen IEC und den Zellen des Immunsystems? Wie wirken sich Fehler in diesen Mechanismen auf die Schwere der IBD und auf die unterschiedliche Medikamentenwirkung aus?
- Ändert sich das Spektrum der durch NF-κB regulierten Gene im Verlauf der Entzündung? Kann sich so in den IEC eine „Erinnerung“ an die Entzündung ausbilden?
Insgesamt möchte Dr. Kolesnichenko neue Aufschlüsse über umstrittene Fragen nach der Wirkung von NF-κB bei IBD und über die Ursachen des Therapieversagens bei einem Teil der Patientinnen und Patienten gewinnen.