Elucidating the underlying mechanism of tumor relapse and resistance to immunotherapy
In der Therapie verschiedener Krebserkrankungen wie dem Melanom (schwarzer Hautkrebs) oder dem Brustkrebs kann man durch eine Immuntherapie mit T-Zellen (Zellen des Immunsystems), die Tumorzellen angreifen, in der Regel zunächst eine Rückbildung des Tumors erreichen.
Nach einiger Zeit bilden sich jedoch Sekundärtumore, die gegen die eingesetzten T-Zellen resistent sind, obwohl sie auf ihrer Oberfläche größtenteils die gleichen Strukturen (Epitope) tragen, die von den T-Zellen im Primärtumor angegriffen wurden. Wie es zu dieser Resistenz kommt, ist bisher nicht geklärt. Dr. Carmi konnte hier einen bisher völlig unbekannten Mechanismus beobachten: Manche Tumorzellen dringen unter Einwirkung der T-Zellen in andere Tumorzellen ein und bleiben in diesen am Leben; in das so entstandene, doppelwandige Zell-in-Zell-Gebilde können die Strukturen der T-Zellen, die normalerweise die Tumorzellen abtöten, nicht eindringen. In Tumorzellen von Mäusen konnte Dr. Carmi nachweisen, dass die Ausprägung mehrerer Gene in den Zell-in-Zell-Strukturen verändert ist.
Ziel des Forschungsprojekts ist es, den Entstehungsmechanismus der Zell-in-Zell-Strukturen am Beispiel des Melanoms aufzuklären und Wege zu seiner Hemmung zu finden. Dr. Carmi steht eine große Sammlung von Gewebeproben aus zahlreichen Tumortypen vor und nach der T-Zell-Therapie zur Verfügung. An diesem Material sollen mit zellbiologischen, histologischen, immunologischen und molekularbiologischen Methoden folgende Fragen geklärt werden:
- In welchen Tumoren aus welchen Organen bilden sich vor und/oder nach der Immuntherapie die Zell-in-Zell-Strukturen? Wie sind Tumore aufgebaut, die sich in Mäusen nach Injektion der Strukturen bilden? Wie interagieren solche Tumorzellen mit zelltötenden, von T-Zellen ausgeschiedenen Molekülen?
- Welche zelleigenen Rezeptoren sorgen nach der Interaktion mit T-Zellen für die Bildung der Zell-in-Zell-Strukturen? Wie sehen die Rezeptorproteine aus und von welchen Genen werden sie codiert?
- Welche Proteine und Signalübertragungsmechanismen wirken an der Entstehung der Zell-in-Zell-Strukturen mit? Lässt sich die Entstehung dieser Strukturen durch gentechnische Ausschaltung beteiligter Gene verhindern?
- Lassen sich Melanome in Mäusen durch eine Kombination aus Immuntherapie und Hemmung der Bildung von Zell-in-Zell-Strukturen abtöten?
Insgesamt möchte Dr. Carmi einen Weg eröffnen, um die herkömmliche Immuntherapie mit einer Hemmung der neu entdeckten Entstehung von Zell-in-Zell-Strukturen zu kombinieren und so die Heilungsaussichten für Melanome und andere Krebserkrankungen zu verbessern.