Damit Betroffene eine Überlebens­chance haben, muss der Tumor frühzeitig erkannt und operativ entfernt werden. In vielen Fällen bleiben die Symptome jedoch zunächst aus, so dass das Karzinom erst in einem fortgeschrittenen, inoperablen Stadium erkannt wird. Mit den bislang vorhandenen medikamen­tösen Behandlungsmöglichkeiten kann man dann das Tumorwachstum bestenfalls verlangsamen und so die Lebenszeit um einige Monate verlängern.

Die Suche nach einer effizienteren, zielgerichteten Therapie, wie sie bereits bei anderen Krebstypen zur Verfügung steht, wird vor allem durch die ausgeprägte Heterogenität hepatozellulärer Karzinome erschwert. In Sequenzierungsstudien fand man im Erbmaterial der Zellen pro HCC durchschnittlich etwa 40 Anomalien. Die Tumore zeigen entsprechend unterschiedliche Genex­pressionsprofile und Signalkaskaden. Hinzu kommt, dass für die Ausprägung des Tumors nicht alle Varianten gleichermaßen von Bedeutung sind. Für die Therapie ist es wichtig, an den sogenannten Drivermutationen anzu­setzen, die den Tumorzellen ein schnelleres Wachstum ermöglichen. Versuche, einige der besonders häufig betroffenen Signalwege für eine gezielte Tumortherapie zu nutzen, blieben allerdings bisher erfolglos.

In seinen Untersuchungen ist Dr. Tschaharganeh nun auf eine vielversprechende Genmutation gestoßen, die eine Verbindung zum sogenannten MAP-Kinase-Weg herstellt und über diesen elementare und für die Tumorentwick­lung essentielle Funktionen der Zellen wie etwa Wachs­tum und Differenzierung reguliert. Das RSK2(RPS6KA3)-Gen codiert eine Serine/Threonin-Kinase, die unter anderem den MAPK-Signalweg phosphoryliert und nor­malerweise diese zentrale Signalübertragung der Zelle unterbindet. Erste Ergebnisse sprachen dafür, dass der Verlust von RSK2 die Schleusen für unkontrollierte Sig­nale über den MAP-Kinase-Weg öffnet und das ein wesentlicher Faktor für die Ausprägung eines hepato­zellulären Karzinoms ist.

Diesen Zusammenhang versucht Dr. Tschaharganeh nun einge­hender zu charakterisieren. Er hofft, mit einer in seinem Labor entwickelten und etablierten Zellplattform von Leberzellen der Maus sich die langwierige Züchtung her­kömmlicher gentechnisch modifizierter Mausmodelle sparen, die Heterogenität der Tumoren besser abbilden und potentielle Ansatzpunkte für die Krebstherapie rascher aufspüren zu können. Mithilfe dieses HCC-Modellsystems wird ausgelotet, wie der Verlust von RSK2 samt der entsprechenden Wirkung auf den MAP-Kinase-Signalweg die Entstehung von Leberkrebs begünstigt. Besonders interessant ist dabei das Zusam­menspiel mit anderen häufig in Leberkarzinomen anzu­treffenden Mutationen; diverse Kombinationen solcher Mutationen werden daraufhin überprüft, inwieweit sie in Verbindung mit dem RSK2-Verlust essentiell für das Tumorwachstum sind. Darüber hinaus wird auch eruiert, ob sich der RSK2-Verlust als Biomarker für die Therapie eignet. In vitro anhand von Tumorzell­linien sowie in vivo an Mäusen, denen die entsprechenden Krebszellen implantiert wurden, soll geklärt werden, inwieweit RSK2-Expression und die Akti­vität des MAP-Kinase-Wegs miteinander korrelieren und ob ein Ausbleiben der Genfunktion anzeigt, dass die Leberkarzinome auf eine therapeutische Blockade des MAPK-Signalwegs ansprechen.