Die häufigste, wenn auch mildeste Form dieser autosomal rezessiven Erbkrankheit ist die vom Typ Unverricht-Lundborg (ULD). Erste Symptome dieser Erkrankung treten ab einem Alter von sechs Jahren auf. Die Betroffenen sind zwar nicht in ihren kognitiven Fähig­keiten eingeschränkt, verlieren aber zunehmend hemmende Neurone, so dass die Schwelle für die exzes­siven Entladungen von Hirnzellen vor allem im Hippo­campus sinkt und schließlich im Kleinhirn, dem Cortex und dem Hippocampus Nervenzellen absterben. Hervor­gerufen wird diese Erbkrankheit vor allem durch Mutati­onen im Gen Cystatin B (CSTB). Untersuchungen an tierischen und humanen ULD-Modellsystemen sprechen dafür, dass CSTB innerhalb der Zelle für den Transport von Proteinen erforderlich ist, die etwa in Synapsen sezerniert werden sollen.

Wie essentiell ein Funktionsausfall des vom CSTB-Gen codierten Proteasehemmers für die Entwicklung des Cortex ist, zeigt die Arbeitsgruppe um Dr. Cappello unter anderem an künstlichen Miniorganen, die als Krankheitsmodell dienen: In diesen „Organoiden“ ver­mehren sich die Interneurone bei einer unzureichenden Konzentration an funktionellem CSTB nur unzureichend und zeigen zudem noch ein anomales Wanderungs­muster. Normalerweise entwickelt sich der Cortex Schicht für Schicht aus neuronalen Vorläuferzellen, aus denen dann im dorsalen Endhirn lange erregende Projek­tionsneuronen und im ventralen Vorderhirn kurze hemmende Interneurone hervorgehen.

Dr. Cappello geht davon aus, dass es bei der ULD-Erkrankung zu Störungen in den Differenzierungspro­zessen und Wanderungsbewegungen der inhibitorischen Interneurone kommt. Um diese Fehlentwicklung im ULD-Cortex und die Bedeutung des Cystatins B dafür besser charakterisieren zu können, operiert ihre Arbeitsgruppe mit Organoiden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten und Kontollpersonen hervor­gegangen sind und die Verhältnisse im ULD-Gehirn widerspiegeln. Darüber hinaus wird die Genese des Cortex auch an Mausmodellen für die ULD-Erkrankung auf molekularer, zellulärer, physiologischer und funktio­neller Ebene studiert. Dabei werden die Genaktivi­täten einzelner Zellen von ULD-Patienten erfasst und geklärt, welche Konsequenzen es für eine Zelle hat, wenn sie etwa an eine andere Stelle wandert. Darüber hinaus werden die Neuronen von ULD-Patienten elektrophysiologisch auf ihre Funktionalität hin untersucht. Um die in den in-vitro-Systemen gewonnen Daten auch in einer physiologischen Umge­bung überprüfen zu können, werden schließlich noch Vor­läuferzellen von Patienten und Kontrollpersonen in die Gehirne von Mausembryonen verpflanzt und ihre weitere Entwicklung dokumentiert. Letztlich erhofft sich Dr. Cappello von diesen Untersuchungen auch neue Ansatzpunkte für eine Therapie der Progressiven Myoklonusepilepsie vom Typ Unverricht-Lundborg.