Defining the role of Western diet in driving inflammation and the development of Parkinson’s Disease
Die Parkinsonkrankheit (Parkinson's disease, PD) ist die zweithäufigste und in den Industrieländern am schnellsten zunehmende Nervenverfallskrankheit. Symptome sind Bewegungsarmut, Muskelstarre und zitternde Bewegungen.
Ursachen sind ein Mangel an den Botenstoff Dopamin, eine Anreicherung des Proteins α-Synuclein und entzündliche Vorgänge in den Gehirnzellen, an denen u. a. ein Proteinkomplex („Inflammasom“) namens NLRP3 beteiligt ist. NLRP3 ist insbesondere in Mikrogliazellen (Immunzellen des Gehirns) und anderen Zellen des Immunsystems aktiviert. Risikofaktoren für PD sind neben dem Alter auch Veränderungen (Mutationen) in dem Gen GBA1 sowie die sogenannte Westliche Ernährung (Western Diet, WD), die durch einen hohen Anteil an gesättigten Fetten und raffiniertem Zucker sowie einen geringen Anteil von Ballaststoffen gekennzeichnet ist. Nicht alle Träger des veränderten GBA1 erkranken, aber wenn es geschieht, verläuft die Krankheit oft besonders schwer. Wie Dr. McManus nachweisen konnte, setzt Sphingomyelin d18:1/14:0 (S14), eine Substanz, die in der WD vermehrt enthalten ist, die Funktion von NLRP3 in Gang. Möglicherweise besteht also bei Vorliegen der GBA1-Mutation ein Zusammenhang zwischen der Ernährungsweise und dem Ausbruch der PD.
Das Forschungsvorhaben verfolgt das Ziel, den Zusammenhang zwischen WD bzw. S14 und der Aktivierung der entzündlichen Vorgänge, die zur PD führen, genauer zu untersuchen. An Kulturen von Mikrogliazellen aus Mäusen, gentechnisch veränderten Zellkulturen aus Menschen, deren GBA1 mutiert ist, und geeigneten gentechnisch veränderten Mäusen möchte Dr. McManus mit molekular- und zellbiologischen, immunologischen und verhaltensphysiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie wirkt sich das S14 aus der WD in Kulturen von Zellen aus Menschen und Mäusen, deren GBA1 verändert ist, auf die Aktivierung und Funktion von NLRP3 und Mikrogliazellen aus?
- Welchen Einfluss hat die WD in lebenden Mäusen, welche die GBA1-Mutation tragen, auf die Aktivierung von NLRP3 und die Anreicherung von α-Synuclein?
- Welcher Zusammenhang besteht bei solchen Mäusen zwischen der WD und den PD-typischen Verhaltensänderungen?
- Welchen Einfluss hat die WD in den Tieren auf die Aktivierung und Funktion der Mikrogliazellen, und welche Verbindung besteht demnach zwischen Darm und Gehirn?
Insgesamt möchte Dr. McManus insbesondere für die GBA1-bedingte PD neue Ansatzpunkte für eine stärker zielgerichtete Therapie aufzeigen.