Nervenverfallsleiden, bei denen auch epileptische Anfälle auftreten, sind durch den Verlust der inhibitorischen, durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) regulierten „GABAergen“ Nervenzellen gekennzeichnet. Dies führt zu einem Ungleichgewicht von Anregung und Hemmung der Nerventätigkeit. Dr. Kononenko konnte eine Ursache für den Verlust der GABAergen Nervenzellen nachweisen: die nachlassende Effizienz der Autophagie, eines „Qualitätskontrollmechanismus“, der in den Zellen für den Abbau fehlerhafter oder nicht mehr benötigter Proteinmoleküle sorgt. Mäuse, bei denen eines von zwei Genen namens ATG5 und ATG16L1, die an der Autophagie mitwirken, nicht richtig funktioniert, bekommen epileptische Anfälle. Warum Defekte der Autophagie selektiv zum Funktionsverlust der GABAergen Nervenzellen, nicht aber anderer Zellen führen, ist nicht bekannt.

Im Rahmen des Forschungsprojektes wird deshalb genauer untersucht, warum Störungen der Autophagie gezielt die Funktion der GABAergen Nervenzellen beeinträchtigen und wie dieser Funktionsverlust epileptische Anfälle entstehen lässt. Als Untersuchungsobjekte dienen dabei geeignete gentechnisch veränderte Mäuse und Kulturen von Gehirnzellen aus Epilepsiepatienten. Im Einzelnen geht Dr. Kononenko mit molekular- und zellbiologischen, genetischen, neuroanatomischen und elektrophysiologischen Methoden folgenden Fragen nach:

• Auf welchem Weg wirkt sich die Autophagie normalerweise auf das Überleben der GABAergen Gehirnzellen aus? Wie wird insbesondere die Aktivität eines Proteins namens p62 reguliert, das bekanntermaßen an der Autophagie mitwirkt? Gibt es hier Unterschiede zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Nervenzellen?
• Wie unterscheidet sich generell die Ausstattung exzitatorischer und inhibitorischer Nervenzellen mit Proteinen, die für die Autophagie relevant sind?
• Wie ändern sich die physiologischen Eigenschaften der GABAergen Nervenzellen und ihre Funktionen im Gehirngewebe bei Defekten der Autophagie?
• Welche Anomalien zeigt die Autophagie in Nervenzellen von Epilepsiepatienten?

Insgesamt verspricht sich Dr. Kononenko von den Arbeiten neue Hinweise darauf, wie man dem selektiven Verlust der GABAergen Nervenzellen und damit den epileptischen Anfällen bei Nervenverfallskrankheiten therapeutisch entgegenwirken kann.