Früheren Untersuchungen von Dr. Kotlarz zufolge wird die Erkrankung bei fünf bis zehn Prozent aller VEO-IBD-Patienten allein dadurch hervor­gerufen, dass ihr Körper nicht genügend Interleukin-10-Rezeptoren bildet. Diese erste bekannte Form einer monogenen IBD-Erkrankung kann inzwischen durch eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen thera­piert werden. Dadurch ist noch einmal klar geworden, wie wichtig eine präzise Bestandsaufnahme der geneti­schen Disposition der VEO-IBD-Erkrankten für die Therapie ist.

Auf der Suche nach weiteren genetischen Eigenheiten dieser Krankheit hat Dr. Kotlarz das Genom von mehr als 600 VEO-IBD-Patienten sequenziert. Bei 23 Prozent dieser Patienten waren beide Allele des Genoms an derselben Stelle mutiert. Einer dieser Fälle betraf das CASP-8-Gen, das die Caspase 8 codiert. Die Caspase 8 ist eine Protease, die sowohl für die Regulation des für den Körper essentiellen Zelltod-Programms als auch für die Regulation von Entzündungsprozessen benötigt wird. Liefert keines der beiden Allele des CASP-8-Gens eine funktionstüchtige Protease, so reicht wohl auch dieser Defekt aus, um das Krankheitsbild der VEO-IBD hervor­zurufen. Dies konnte Dr. Kotlarz bei einer Unter­suchung an drei nicht miteinander verwandten VEO-IBD-Patienten nachweisen, die einen solchen Caspase-8-De­fekt aufwiesen. Untersuchungen an der Maus haben bereits gezeigt, dass sich diese Caspase gut als thera­peutisches Ziel eignet.

Dr. Kotlarz untersucht nun, wie die VEO-IBD-Erkrankung durch den Ausfall der Caspase 8 her­vorgerufen wird, und erarbeitet eine Strategie, wie man bei Patienten mit entzündlichen Darmerkran­kungen vorgeht, in deren Zellen der programmierte Zelltod dereguliert ist. Diese Untersuchungen werden an diversen Zell- und Organsystemen – an direkt aus dem Gewebe von VEO-IBD-Patienten gewonnenen Zellen (Primärzellen), an von deren Stammzellen abgeleiteten Immunzellen, an präklinischen künstlichen Mini-Darmsystemen sowie an patienten-spezifisch humani­sierten Mausmodellen – durchgeführt. Dabei soll geklärt werden, weshalb die Regulation der Lym­phozyten dieser Patienten aus dem Ruder läuft und was das für die Pathogenese bedeutet. Zudem möchte Dr. Kotlarz anhand der Charakterisierung von Makro­phagen, in denen die Caspase 8 ausgefallen ist, Ansatz­möglichkeiten finden, um bereits auf entsprechende Phänotypen therapeutisch einwirken zu können, bevor sich überhaupt Entzündungen entwickelt haben. Zudem soll charakterisiert werden, auf welche Weise die Darmepithelien ihre Schutz- und Barrierefunktion ver­lieren. Mithilfe dieser Untersuchungen will Dr. Kotlarz nicht nur nach neuen diagnostischen Instrumenten, sondern auch nach Möglichkeiten für eine individualisierte Therapie suchen.