In manchen Krebszellen findet man in einem oder eini­gen wenigen Chromosomen gehäufte Umlagerungen der DNA, die durch einen einzigen, als Chromothripsis bezeichneten Vorgang entstanden sind: Die DNA wurde durch ein „katastrophales Ereignis“ zerstückelt und von den zelleigenen Reparaturmechanismen fehlerhaft und unvollständig wieder zusammengefügt. Dabei können auch Gene verlorengehen, die normalerweise die Tumor­entstehung verhindern, ebenso das Gen TP53, das in genetisch defekten Zellen normalerweise den program­mierten Zelltod (Apoptose) in Gang setzt. Warum die DNA-Reparaturmechanismen defekt sind, ist bisher nicht geklärt. Die Aufklärung der Ursachen der Chromothripsis wird auch dadurch erschwert, dass bisher kein Maus­modell für den Vorgang zur Verfügung steht.

Im Rahmen des Forschungsprojekts soll daher geklärt werden, inwieweit Defekte der DNA-Reparatur­mechanismen in Tumoren von Mäusen und Menschen für die Entstehung der Chromothripsis von Bedeutung sind und wie Mäuse, bei denen entsprechende Defekte künst­lich herbeigeführt wurden, möglicherweise als Tier­modelle für die weitere Erforschung des Phänomens dienen können. Als Versuchsmaterial dienen dabei ins­besondere gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen einzelne Komponenten der DNA-Reparaturmechanismen ausgeschaltet wurden, sowie Tumor-Gewebematerial von Mäusen und Menschen. Mit gentechnischen, mole­kularbiologischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden möchte Dr. Ernst folgende Fragen beantworten:

• Welche Komponenten der DNA-Reparaturmechanis­men sind im defekten Zustand für die Chromothripsis verantwortlich? Bilden sich bei Defekten verschiede­ner Komponenten unterschiedliche Tumore?
• Lassen sich die Mechanismen, durch die solche Defekte die Chromothripsis hervorrufen, so weit charakterisieren, dass entsprechend gentechnisch veränderte Mäuse als Tiermodell dienen können?
• Welcher Zusammenhang besteht in Tumoren des Menschen zwischen dem Auftreten der Chromothripsis und Defekten einzelner Komponenten der DNA-Repa­raturmechanismen? Sind bei verschiedenen Tumoren, bei denen die Chromothripsis nachgewiesen wurde, unterschiedliche Komponenten der DNA-Reparatur­mechanismen defekt?

Insgesamt möchte sie neue allgemeine Kenntnisse über die Chromo­thripsis und Störungen der DNA-Reparatur erlangen. Hierdurch lassen sich möglicherweise Ansatzpunkte für therapeutische Eingriffe in die gestörten Mechanismen gewinnen.