Characterizing the TMEM158 Tumor-Proximal CAFs as Drivers of a Pro-Tumorigenic Stromal Niche
Das Pankreaskarzinom (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) gehört zu den aggressivsten und am schwierigsten zu behandelnden Krebserkrankungen. Nur knapp 12 Prozent der Betroffenen überleben nach der Diagnose noch weitere fünf Jahre.
Insbesondere spricht das PDAC nur schlecht auf Chemo- und Immuntherapie an. Die eigentlichen Tumorzellen sind durch eine ganze Reihe bekannter genetischer Veränderungen gekennzeichnet, daneben spielt aber auch die sog. Tumor-Mikroumgebung eine wichtige Rolle, ein Stützgewebe (Stroma), das bis zu 90 Prozent der Tumormasse ausmacht. Der häufigste Zelltyp des Stromas sind die krebsassoziierten Fibroblasten (Cancer associated Fibroblasts, CAFs). Diese scheiden Signalsubstanzen aus, die das Krebswachstum anregen und die Krebszellen vor therapeutischen Wirkstoffen schützen. Es gibt mehrere Untertypen von CAFs, die auf die eigentlichen Krebszellen unterschiedliche Wirkungen ausüben. Insbesondere eine Gruppe, die ein Gen namens TMEM158 ausprägt, scheint stark für die schlechte Prognose des PDAC mitverantwortlich zu sein. Diese sog. TME158+-CAFs, die in der bisherigen Systematik der CAFs nicht vorkommen, liegen in unmittelbarer Nachbarschaft zu den Tumorzellen und „füttern“ sie vermutlich mit Energie und notwendigen Stoffwechselprodukten.
Dr. Lueong verfolgt mit dem Forschungsvorhaben das Ziel, die TME158+-CAFs und ihre Mitwirkung am Krebsgeschehen genauer zu charakterisieren. An Kulturen von PDAC-Zellen und CAFs, an primären Tumorzellen von Erkrankten und an geeigneten Mausmodellen möchte er mit molekularbiologischen, zellbiologischen, pharmakologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie sind die TME158+-CAFs in der Tumor-Mikroumgebung räumlich verteilt? Welche Gene sind in ihnen aktiv, welche Proteine werden produziert? Besteht ein Zusammenhang zwischen der Genausprägung und dem klinischen Verlauf der Erkrankung?
- Wie wirkt sich die gentechnische Modulation der Aktivität von TME158 in den TME158+-CAFs auf die Eigenschaften der Tumorzellen aus?
- Durch welche Mechanismen wird die Aktivität von TME158 in den CAFs in Gang gesetzt und aufrecht erhalten? Welche molekularen Signalübertragungswege in den CAFs sind daran beteiligt?
Insgesamt möchte Dr. Lueong neue Erkenntnisse über die Mitwirkung der TME158+-CAFs am Verlauf von Pankreaskrebserkrankungen gewinnen und neue Ansatzpunkte für therapeutische Strategien identifizieren.