Characterization of the pre-leukemia state in severe congenital neutropenia associated with HAX1 and CSF3R mutations
Die schwere angeborene Neutropenie (severe congenital neutropenia, CN, auch Kostmann-Syndrom genannt) ist eine genetisch bedingte Entwicklungsstörung der neutrophilen Granulozyten, einer Gruppe der weißen Blutzellen, die im Knochenmark aus Vorläuferzellen (HSPCs) entstehen und für die Immunantwort eine wichtige Rolle spielen. Die Folge ist eine erhöhte und oftmals lebensgefährliche Infektionsanfälligkeit.
Ursache dieser Erkrankung ist eine Mutation in dem Gen HAX1, die zum völligen Funktionsausfall des zugehörigen Proteins führt. Die bisher einzige Therapie besteht in der täglichen Injektion des Proteins rhG-CSF, das die Entwicklung der neutrophilen Granulozyten anregt. Diese Behandlung führt jedoch in 25 Prozent der Fälle zu Mutationen im Gen CSF3R, die Störungen im Wachstumsverhalten der entstehenden Blutzellen und deren übermäßige Vermehrung (Leukämie) auslösen. Da dies nur bei einem Teil der Patienten geschieht, gehen Dr. Bajoghli und Dr. Klimiankou davon aus, dass zusätzlich eine bisher unbekannte genetische Disposition für die Leukämieentstehung erforderlich ist.
Dr. Bajoghli und Dr. Klimiankou haben sich bisher bereits mit den Auswirkungen der HAX1- und CSF3R-Mutationen beschäftigt. Im Rahmen des Forschungsprojekts wird nun genauer untersucht, welche Störungen der Wachstumssignale durch die Mutationen von CSF3R verursacht werden und welche Rolle die genetische Disposition sowie insbesondere die Funktionsunfähigkeit von HAX1 dabei spielen. An geeigneten Gewebekulturen, u. a. von Zellen aus dem Knochenmark von CN-Patienten, sowie an einem von Dr. Bajoghli und Dr. Klimiankou entwickelten Tiermodell mit Zebrafischen sollen mit gentechnischen, molekular- und zellbiologischen sowie immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie wirken sich künstlich hergestellte, genau definierte Mutationen von CSF3R, die man in Zellen von CN-Patienten mit fehlendem HAX1 einschleust, im Vergleich zu unveränderten Zellen auf die weitere Entwicklung der HSPCs und das Leukämie-typische Ausbleiben ihrer Differenzierung aus?
- Welche für die Zellvermehrung verantwortlichen Signalübertragungsmechanismen innerhalb der Zellen verändern sich durch die Mutationen von CSF3R? Welche an derartigen Mechanismen beteiligten Gene verändern ihre Aktivität?
- Wie verändert sich bei Zebrafischen die Entwicklung der Blutzellen und insbesondere der Granulozyten, wenn man Mutationen in den Genen anbringt, die dem menschlichen HAX1- und CSF3R-Gen entsprechen?
Insgesamt verfolgen Dr. Bajoghli und Dr. Klimiankou das Ziel, die Wirkung der von CSF3R-Mutationen bei CN-Patienten verursachten Signalübertragungsstörungen aufzuklären und so Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie der Leukämieentstehung bei CN-Patienten zu identifizieren.