Biological mechanisms of LRBA in B- and T lymphocytes: Identification of interaction partners
Die LRBA-Defizienz ist eine äußerst seltene genetische Immunerkrankung. Die Abwehrkräfte betroffener Personen sind stark eingeschränkt, was sich in einem breiten Spektrum von Symptomen wie z. B. starken Autoimmunreaktionen, häufigen Infektionen sowie einem Mangel an Antikörpern äußert.
Hervorgerufen wird die Erkrankung durch eine Mutation im LRBA-Gen, die das für das Immunsystem essentielle „LPS-responsive beach-like anchor protein“ codiert. Von der Funktion des LRBA-Proteins weiß man bisher nur, dass es für die Bildung, die Funktion und den Transport des für die Regulation der T-Lymphozyten wichtigen Proteins CTLA-4 essentiell ist. Probleme mit der Ausreifung der B-Lymphozyten bei Personen mit einer LRBA-Defizienz sprechen allerdings dafür, dass neben der T-Zell-vermittelten Immunantwort auch noch der zweite Arm der antikörpervermittelten Immunantwort gestört ist, der auf den Aktivitäten der sogenannten B-Lymphozyten beruht.
Untersuchungen von Dr. Proietti zum LRBA-Protein haben gezeigt, dass dieses Protein bei gesunden Menschen in einem großen Komplex aufgeht, der bei LRBA-Patienten nicht zu beobachten ist. Er hat daher begonnen, mithilfe von Markierungstechniken und Computerberechnungen nach anderen Proteinen zu suchen, mit denen das LRBA-Protein in B-Zellen unter physiologischen Bedingungen in Wechselwirkung tritt. Die bisher identifizierten Reaktionspartner lassen an eine Beteiligung des LRBA-Proteins am Umbau des Zytoskeletts, an der Atmung in den Mitochondrien, der Organisation der DNA oder am Vesikeltransport denken.
Nachgewiesen werden konnte bisher, dass das LRBA-Protein spezifisch mit einer regulatorischen Untereinheit von Phosphoinositid-3-Kinase (PI3KR4) interagiert. Diese Kinase gehört zu einem Komplex, der die Genese und den Transport von Autophagosomen sowie die Fusion dieser Organellen mit Lysosomen fördert. Da bei einer Inaktivierung des LRBA-Proteins größere Autophagosomen entstehen und sich deren Mobilität verringert, geht Dr. Proietti davon aus, dass LRBA normalerweise an der Autophagozytose beteiligt ist. Dementsprechend ist die Synthese der dafür nötigen Autophagosomen bei Personen mit einer LRBA-Defizienz gestört. Das hätte zur Folge, dass die B-Zellen falsch gefaltete oder überalterte Proteine oder auch Zellorganellen nur noch in einem sehr begrenzten Umfang abbauen können, um die so gewonnenen Bausteine anschließend wieder zur Bildung neuer Zellkomponenten zu nutzen. Darüber hinaus konnte Dr. Proietti eine Interaktion des LRBA-Proteins mit Myosin-9 (MYO-9), einem Nichtmuskel-Myosin, belegen. Daraus schließt er, dass dieses Myosin daran mitwirkt, die Autophagosomen entlang des Aktin-Zytoskeletts zu den Lysosomen zu schleusen, wo dann deren Inhaltsstoffe nach einer Fusion mit den Lysosomen endgültig zersetzt werden. Ohne diese Protein-Protein-Interaktion dürften die Selbstreinigungskräfte der Zellen von Personen mit einer LRBA-Defizienz ebenfalls stark eingeschränkt sein.
Dr. Proietti will die beiden neu identifizierten Proteinkontakte des LRBA-Proteins in den B-Zellen genauer charakterisieren und seine Thesen zu deren funktioneller Bedeutung untermauern. Zudem wird ausgelotet, ob das Protein auch noch in anderer Weise in die Aktivitäten der T-Zellen eingebunden ist und ob bei dieser Erkrankung nicht auch Mutationen in den Interaktionspartnern des LRBA-Proteins eine Rolle spielen.