Bidirectional regulation of HDAC9 and IKK in governing inflammatory responses
Die Atherosklerose, deren Folgeerkrankungen (insbesondere Herzinfarkt und Schlaganfall) zu den häufigsten Todesursachen gehören, ist eine entzündliche Erkrankung der Blutgefäßwände.
An der Regulation der Entzündungsvorgänge hat das Genregulationsprotein NF-κB entscheidenden Anteil, da es entzündungsfördernde Gene aktiviert. NF-κB wird seinerseits durch verschiedene Signalübertragungsvorgänge reguliert, die in einem Proteinkomplex namens IKK zusammenlaufen. IKK fügt Phosphatgruppen an Lysin-Bausteine von NF-κB an (Phosphorylierung) und aktiviert mit dieser „Kinase-Aktivität“ das Protein. Wie Dr. Asare nachweisen konnte, interagiert ein weiteres Protein namens HDAC9 mit IKK, wobei Acetylgruppen an Lysinbausteine (Lysin ist eine der Aminosäuren, aus denen Proteine zusammengesetzt sind) angefügt oder entfernt werden (Acetylierung/Deacetylierung). HDAC9 wird umgekehrt aber auch durch IKK phosphoryliert und damit reguliert. Im Einzelnen sind die Interaktionen zwischen HDAC9, IKK und NF-κB jedoch bisher nicht charakterisiert.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird deshalb genauer geklärt, wie IKK und HDAC9 durch ihr Zusammenspiel auf NF-κB einwirken und so zur Entzündungsaktivität beitragen. An Gewebekulturzellen, die unmittelbar aus Mäusen und Menschen gewonnen wurden, möchte Dr. Asare mit gentechnischen, molekularbiologischen und modernen mikroskopischen Verfahren folgende Fragen beantworten:
- An welche Lysinbausteine von IKK werden die Acetylgruppen im Einzelnen angefügt, und wie wirkt sich diese chemische Abwandlung auf die Kinaseaktivität von IKK aus?
- Sorgt HDAC9 mit einer Enzymaktivität für die Abspaltung von Acetylgruppen von IKK und die dadurch ausgelöste Entzündungsreaktionen, oder sind andere Wirkmechanismen für diese Deacetylierung verantwortlich?
- Wie wirkt sich die von IKK ausgehende Phosphorylierung auf die Fähigkeit von HDAC9 aus, Acetylgruppen von anderen Proteinen zu entfernen? Welchen Einfluss hat die Phosphorylierung auf den Transport von IKK zwischen Cytoplasma und Zellkern sowie auf die nachfolgende Aktivität entzündungsfördernder Gene?
Insgesamt möchte Dr. Asare mit den Arbeiten neue Aufschlüsse über den Mechanismus der von NF-κB vermittelten atherosklerotischen Entzündungsaktivität gewinnen und so neue Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie dieser Gefäßkrankheit definieren.