B-Plexin-vermittelte Steuerung der intestinalen Stammzellfunktion bei Darmregeneration und Darmkrebs
Die Schleimhaut, die den Darm innen auskleidet (das Darmepithel), ist ständiger Abnutzung ausgesetzt und muss ununterbrochen nachgebildet werden.
Die dazu notwendige Zellteilung geht von den unbegrenzt teilungsfähigen epithelialen Stammzellen aus. Der ganze Vorgang wird durch zelleigene Signalübertragungsmechanismen präzise gesteuert; eine unkontrollierte Vermehrung der epithelialen Stammzellen kann zu Darmkrebs führen. Aber auch für die Regeneration des Epithels nach einer Schädigung, wie sie z. B. im Rahmen der Krebsnachsorge durch Bestrahlung und Chemotherapie entsteht, spielen die Stammzellen eine entscheidende Rolle.
Prof. Worzfeld beschäftigt sich mit zwei Signalübertragungsproteinen namens Plexin-B1 und Plexin-B2, die in die Zellmembran eingelagert sind, zwei unterschiedliche Botenstoffe (Liganden) aus der Zellumgebung binden und die Signale ins Zellinnere weiterleiten. Wie Prof. Worzfeld bereits nachweisen konnte, ist die Vermehrung der epithelialen Stammzellen in Mäusen gestört, wenn man Plexin-B1 und Plexin-B2 gentechnisch inaktiviert. Bisher ist aber nicht bekannt, welche Mechanismen die Wirkung der beiden Plexine weiter vermitteln.
Im Rahmen des Forschungsprojektes wird deshalb geklärt, durch welche Mechanismen Plexin-B1 und Plexin-B2 die Funktion und das Vermehrungsverhalten epithelialer Stammzellen im Darm regulieren. Als Untersuchungsmaterial dienen dabei geeignete gentechnisch veränderte Mäuse, in Zellkulturen gezüchtetes Darmgewebe (sog. Organoide) sowie Gewebematerial von Darmkrebspatienten. Mit zell- und molekularbiologischen, histologischen und elektronenmikroskopischen Methoden sollen folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie wirkt sich die Ausschaltung von Plexin-B1 und/oder Plexin-B2 auf die Regeneration des Darmepithels aus, in dem künstlich verschiedenartige Schädigungen (z. B. durch Chemotherapiemedikamente oder entzündungsfördernde Wirkstoffe) angebracht wurden? Wie verändern sich die klinische Symptomatik der Tiere sowie die histologischen und immunologischen Eigenschaften der Zellen?
- Welche Folgen hat die Ausschaltung von Plexin-B1 und/oder Plexin-B2 auf die Entstehung von Darmtumoren, die mit unterschiedlichen Methoden (Entzündungsprozesse, genetische Manipulation) erzeugt wurden?
- Wie wirken Plexin-B1/B2 an der Zellteilung der Stammzellen und anderer Zelltypen aus dem Darmepithel mit? Welche Zellen müssen Plexin-B1/B2 bzw. ihre Liganden produzieren, damit eine ordnungsgemäße Teilung der Stammzellen gewährleistet wird?
- Werden Plexin-B1 und Plexin-B2 in menschlichem Tumorgewebe in anormalen Mengen produziert?
Insgesamt möchte Prof. Worzfeld klären, ob die Proteine Plexin-B1 und Plexin-B2 sich als Ansatzpunkte für eine pharmakologische Behandlung des Darmkrebses und für eine Unterstützung der Regeneration des geschädigten Darmepithels eignen.