Role of dysregulated RNA-interfaces in systemic immune system failure
Das angeborene Immunsystem wirkt u. a. an der Geweberegeneration nach Verletzungen und an der Unterdrückung des Tumorwachstums mit. In manchen Fällen schießt die Immunreaktion jedoch über das Ziel hinaus. Auslöser sind z. B. schwere Verletzungen, Verbrennungen oder auch größere chirurgische Eingriffe. Die Folge ist das Systemische Inflammatorische Response-Syndrom (SIRD), eine den ganzen Körper erfassende Entzündung mit nachfolgendem Organversagen, das oftmals zum Tode führt. Das SIRD fordert jedes Jahr Millionen Opfer und ist auf den Intensivstationen eines der größten Probleme.
Die molekularen Ursachen der Fehlregulation des Immunsystems bei SIRD sind bisher nur unzureichend geklärt. Wie sich in letzter Zeit herausgestellt hat, sind daran RNA-Moleküle und RNA-bindende Proteine (RBPs) beteiligt. Unter anderem konnte Prof. Schulte einen RNA-Typ namens RCoM1 identifizieren, der offensichtlich in gesunden Zellen die Produktion der Interferone unterdrückt, Botensubstanzen, die Entzündungsprozesse vorantreiben. Auch mehrere Proteine, die an RCoM1 binden, konnten nachgewiesen werden. Auf Grund der bisherigen Befunde steht zu vermuten, dass anormale Interaktionen zwischen RCoM1 und/oder anderen RNA-Typen und den an sie bindenden Proteinen am Krankheitsmechanismus beteiligt sind.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird deshalb genauer untersucht, wie RCoM1 und andere, noch nicht näher bestimmte RNA-Typen mit Proteinen interagieren und wie Störungen dieser Interaktionen zum SIRD beitragen. Als Untersuchungsmaterial dienen Immunzellen von Gesunden und Patienten, die z. T. im Labor gentechnisch verändert werden. An den aus solchen Zellen gewonnenen RNA- und RBP-Molekülen bzw. ihren Komplexen sollen mit molekularbiologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Proteine binden im Einzelnen an RCoM1 und andere RNAs, die bei SIRD ein verändertes Verhalten zeigen?
- Welche molekularen Signale regulieren die Tätigkeit von RCoM1 und der anderen im ersten Teilprojekt identifizierten RNAs?
- Wie wirken sich Störungen der RNA-Protein-Interaktionen auf die Genaktivität aus? Welche Gene sind betroffen und gehören demnach zu dem Regulationsnetzwerk, dessen Fehlfunktion SIRD hervorruft?
- Welche Teile des Regulationsnetzwerks eignen sich als Ansatzpunkte für therapeutische Eingriffe – z. B. durch Blockade der beteiligten RNA-Moleküle?
Insgesamt möchte Prof. Schulte neue Aufschlüsse über die Bedeutung der RNA für die Entstehung von SIRD gewinnen und Ansatz-punkte für eine Therapie dieser Krankheit gewinnen.