Relevance and function of G4 DNA structure for telomerase re-activation in melanoma and neuroblastoma cells
An den Enden der Chromosomen liegen die Telomere, Strukturen aus Proteinen und DNA, die das Chromosom bei der Zellteilung schützen.
Die Telomere werden mit jeder Zellteilung kürzer; sind sie „verbraucht“, treten Zellalterung und Zelltod ein. In den Keimzellen werden die Telomere durch einen besonderen Enzymkomplex, die Telomerase, immer wieder regeneriert. In normalen Körperzellen ist die Telomerase inaktiv, sie wird jedoch auch in den meisten Krebszellen (u. a. in Melanomen und Neuroblastomen) reaktiviert und sorgt dafür, dass diese Zellen sich unbegrenzt weiter vermehren können. Deshalb zielen verschiedene Ansätze der Krebstherapie auf die Telomerase, bisher allerdings mit wenig Erfolg. Die Telomere werden auch durch besondere Strukturen der DNA vor dem Abbau geschützt, die „G-Quadru-plexes“ oder G4, die der Telomerase und der Aktivität krebserzeugender Gene entgegenwirken. Übermäßige G4-Bildung kann aber andererseits auch zur Instabilität der Chromosomen und damit zur Krebsentstehung beitragen.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden Entstehung und Funktion der G4 sowie ihr Beitrag zur Tumorentstehung und Zellalterung genauer untersucht. An geeigneten Zellkulturen, darunter solche aus Melanomen und Neuroblastomen, möchte Prof. Paeschke mit zellbiologischen, immunologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie sieht die Struktur der G4-Telomere im Einzelnen aus? Wie verändern sich diese Struktur und die Länge der Telomere im Laufe der Zellalterung bzw. der Tumorentstehung? Welche Auswirkungen haben die G4s auf die Aktivität der Telomerase?
- Wie bilden sich die G4s in lebenden Zellen? Welchen Beitrag leisten dabei die Proteine, die an den Telomeren an die DNA gebunden sind? Eignen sich derartige Proteine als Ansatzpunkte für eine Tumortherapie?
- Wie wirken sich die G4s an langen und kurzen Telomeren, d. h. in verschiedenen Stadien der Alterung und Tumorentstehung, auf die Stabilität der Chromosomen aus?
Insgesamt möchte Prof. Paeschke neue Aufschlüsse darüber gewinnen, wie, wann und warum sich G4s an Telomeren bilden und was diese DNA-Strukturen bei Melanom und Neuroblastom für die Krankheitsprognose bedeuten. Damit sollen Ansatzpunkte für neue, auf Telomere und Telomerase abzielende Therapieverfahren identifiziert werden.