Elucidating the cellular and molecular mechanisms behind the pro-atherogenic role of miRNA-26b
Gefäßerkrankungen (Atherosklerose), die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können, sind in den Industrieländern die häufigste Todesursache.
Bei diesen entzündlichen Prozessen sammeln sich vor allem weiße Blutzellen aus der Gruppe der Makrophagen in der Gefäßinnenwand (Endothel) und setzen Prozesse in Gang, die zu Gefäßläsionen und zur Blockade des Gefäßes führen können. Wegen der Komplexität der beteiligten molekularen Mechanismen ist eine kausale Therapie bisher nicht möglich. Wie sich jedoch in den letzten Jahren gezeigt hat, spielen sog. microRNAs (miRNAs) für die Entstehung der Gefäßläsionen eine wichtige Rolle. Diese kleinen Nucleinsäuremoleküle greifen sowohl in den Endothelzellen als auch in den Makrophagen in die Genregulation ein. Da miRNAs im Organismus aber auch an vielen anderen Genregulationsprozessen beteiligt sind, ist ihre Nutzung als Therapieansatzpunkte bisher schwierig.
Dr. van der Vorst beschäftigt sich mit einer bestimmten microRNA namens miRNA26b und konnte bereits nachweisen, dass ihr Fehlen im Tiermodell die Atherosklerosegefahr steigen lässt. In atherosklerostischen Läsionen des Menschen liegt sie in den Makrophagen in erhöhter Menge vor, ein Beweis für eine Kausalität ist dies jedoch nicht.
Im Rahmen des Forschungsprojekts untersucht Dr. van der Vorst die Bedeutung der miRNA26b in Makrophagen und Endothelzellen für die Atheroskleroseentstehung nun genauer. Dazu stellt er zunächst gentechnisch veränderte Mäuse her, bei denen sich die Produktion der miRNA26b in Makrophagen bzw. Endothelzellen gezielt ein- und ausschalten lässt. An diesen Tieren und an Kulturen menschlicher Zellen sollen mit physiologischen, immunologischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden sowie mit bildgebenden Verfahren folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie wirkt sich die miRNA26b auf die anatomischen und physiologischen Eigenschaften der Endothelzellen sowie auf ihre biochemischen Signalübertragungswege aus?
- Wie wirkt sich die miRNA26b auf die anatomischen, physiologischen und molekularbiologischen Eigenschaften der Makrophagen aus?
- Welche Wirkung hat die Hemmung der mRNA26b in menschlichen Zellen? Hat die Verstärkung der Produktion von miRNA26b eine therapeutische Wirkung?
Insgesamt möchte Dr. van der Vorst neue Aufschlüsse über die Funktion der miRNA26b bei der Atheroskleroseentstehung gewinnen und klären, ob eine zellspezifische Beeinflussung dieses Moleküls ein therapeutischer Ansatzpunkt sein könnte.