Die Patienten sind sehr empfindlich gegenüber UV-Strahlung, entwickeln sich körperlich und geistig nur sehr langsam, altern jedoch enorm schnell und werden im Schnitt nur 12 Jahre alt. Ausgelöst wird die Erkran­kung durch Mutationen im CSB-Gen. Das Gen codiert ein DNA-Bindungsprotein, das bei der Reparatur von DNA-Schäden benötigt wird, die direkt während der Tran­skription durchgeführt wird. Bislang gibt es für diese Krankheit keinen ursächlichen Therapieansatz.

Patienten mit dem Cockayne-Syndrom haben ein zu kleines Gehirn und einen entsprechend verkleinerten Schädel. Diese sogenannte Mikrozephalie, deren Genese Prof. Gopalakrishnan entschlüsseln will, wird darauf zurück­geführt, dass während der neuronalen Entwicklung nicht genügend neuronale Stammzellen zur Verfügung stehen. In der Regel wird eine Mikrozephalie durch Mutationen ausgelöst, die Zentrosomen oder Zilien betreffen. Inzwi­schen konnte das CSB-Protein an der Basis primärer Zilien verortet werden. Bei diesen Zilien handelt es sich um antennenartige Strukturen auf der Oberfläche von Säugerzellen, mit denen die Zellen Signale von außen empfangen und interpretieren und die für das Verhalten der Zelle im Zellzyklus sowie die Entscheidung, ob sie sich vermehren oder ausdifferenzieren, wesentlich sind. Zahlreiche Krankheiten des Menschen werden durch Ziliendefekte verursacht.

Untersuchungen Prof. Gopalakrishnans an neuronalen Vor­läuferzellen haben ergeben, dass die Zilien auf den Zellen von CSB-Patienten deutlich weniger acetyliert und verspätet abgebaut werden und sich die Vorläuferzellen früher ausdifferenzieren. Falls die Zilien zu spät abge­baut werden, entstehen, auch das geht aus den Arbeiten der Arbeitsgruppe hervor, aus den neuronalen Stamm­zellen zu früh Neuronen – mit der Folge, dass nicht mehr genügend neuronale Stammzellen vorhanden sind, aus denen ein Gehirn normaler Größe gebildet werden könnte.

Prof. Gopalakrishnan geht daher davon aus, dass das CSB-Protein neben Aufgaben bei der DNA-Reparatur auch noch solche im Umfeld der Zilien hat und dass die Mikro­zephalie der Patienten mit Cockayne-Syndrom auf dem Verlust einer solchen Funktion beruht. Auf der Suche nach Ursachen für den verschleppten Zilienabbau wird nun überprüft, ob es eine direkte Verbindung zwischen dem CSB-Protein und der Acetyltransferase alpha-TAT gibt, die für das richtige Ausmaß an Acetylie­rung sorgt. Zudem wird getestet, ob man durch Veränderungen im Acetylierungsgrad auch den Zeitpunkt des Zilienabbaus verschieben und so die Versorgung mit neurologischen Vorläuferzellen verbessern kann. Ein weiterer Ansatz, die Pathogenese dieser Krankheit zu verstehen, besteht darin, aus Zellen mit einer Mutation im CSB-Gen patientenspezifisch künstliche Hirnstruk­turen nachzumodellieren. An diesen „Organoiden“ wird dann den Folgen der veränderten Dynamik des Zilien­umbaus für die Versorgung mit neurologischen Vorläu­ferzellen und damit letztlich für die Ausprägung der Mikrozephalie nachgegangen werden. Eine solche Charakterisierung der Pathogenese könnte es dann ermöglichen, therapeutische Ansätze für Patienten mit Cockayne-Syndrom zu erkennen.