Ursächlich für die Krankheit können Mutationen in verschiedenen Genen sein. Viele davon codieren Proteine der Cilien, winziger Zellfortsätze, die für die Funktion von Zellen und Geweben unentbehrlich sind. Je nachdem, welche Gene und Cilienproteine betroffen sind, ist das Krank­heitsbild unterschiedlich. Eine Form ist das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS). Während sich die Erforschung des Krankheitsmechanismus bisher vorwiegend auf die Cilienproteine konzentrierte, stellte sich vor einigen Jahren heraus, dass auch Gene bzw. Proteine, die an der Reaktion auf DNA-Schäden (DNA damage response, DDR) mitwirken, für die Krankheit eine Rolle spielen. Ihre Defekte führen zur Anhäufung von DNA-Schäden, was u. a. zum Tod der Zellen, zu Zellalterung und anderen Anomalien führen kann. Wie die veränderte DDR im Einzelnen an den Zellschäden mitwirkt, ist bis­her nicht bekannt. Dr. Slaats konnte an gen­technisch veränderten Mäusen nachweisen, dass ein Gen namens Aatf an der Regulation der DDR mitwirkt und dass es sich bei den NPH-assoziierten DNA-Schäden u. a. um sog. R-Loops handelt, anormale Molekülstrukturen, die aus DNA, RNA und assoziierten Proteinen bestehen. Unter diesen Proteinen sind sog. CCT-Chaperonine, die an der ordnungsgemäßen räumlichen Faltung anderer Protein-Molekülketten mitwirken, und Proteine, die beim BBS verändert sind.

Ausgehend von der Hypothese, dass DNA-Schäden einen wichtigen Beitrag zur Entstehung der NPH leisten, untersucht Dr. Slaats im Rahmen des Forschungsprojekts die Bedeutung der CCT- und BBS-Proteine für die Entstehung der R-Loops und die Reakti­onen der Zellen darauf sowie den Zusammenhang mit den Defekten der Cilienproteine genauer. An geeigneten Zellkulturen, Zellen aus dem Urin von BBS-Patienten und gentechnisch veränderten Mäusen sollen mit biochemischen, gentechnischen, zellbiolo­gischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

• Interagieren Cilienproteine, die bekanntermaßen bei verschiedenen Formen der NPH defekt sind, mit den R-Loops, und wenn ja, welche?
• Wie wirkt sich die gentechnische Ausschaltung des Gens Rnaseh1, dessen Proteinprodukt bekannter­maßen für die Auflösung von R-Loops von großer   Bedeutung ist, auf Struktur und Funktion der Cilien aus?
• Lassen sich die Effekte der Ciliendefekte und der R-Loops mit Arzneiwirkstoffen lindern, die bekannter­maßen in die biochemischen Vorgänge der DDR eingreifen?

Insgesamt möchte Dr. Slaats neue Aufschlüsse über die Bedeutung der R-Loops für die Entstehung von Nierenerkrankungen gewinnen und damit die Voraussetzungen für die Ent­wicklung neuer Therapieansätze schaffen.