Deciphering the regulation and functional role of PD-L1 in chronic lymphocytic leukemia
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine bösartige Erkrankung der B-Lymphocyten, einer Untergruppe der weißen Blutzellen. Diese Zellen können sich nur dann krebsartig vermehren, wenn aus ihrer Umwelt im Gewebe, der Tumor-Mikroumgebung (tumor microenvironment, TME), geeignete Moleküle auf sie einwirken. Die Therapie konnte in den letzten Jahren durch Wirkstoffe, die auf einen zelleigenen Signalübertragungsweg namens BCR einwirken, stark verbessert werden. Da sich hier aber immer wieder Resistenzen bilden, ist die Krankheit bisher nicht heilbar.
Ein weiterer Therapieansatz ist die Immuntherapie: Zellen des Immunsystems, insbesondere die T-Zellen, sollen veranlasst werden, die Krebszellen zu bekämpfen. Die CLL-Zellen geben jedoch in anormal großer Menge ein Protein namens PD-L1 ab, das an den Rezeptor PD-1 auf den T-Zellen des Immunsystems bindet und damit deren Funktion hemmt. PD-L1 wird in kleinen Membranbläschen, sog. extrazellulären Vesikeln (EVs), durch die TME transportiert. Wie Dr. Nguyen nachweisen konnte, produzieren CLL-Zellen, deren BCR-Signalweg gehemmt wird, auch weniger PD-L1. Es bietet sich also an, durch eine weiter verstärkte Hemmung von PD-L1 die Aktivität der T-Zellen zu unterstützen.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden deshalb die Produktion und der Transport von PD-L1 in CLL-Zellen und EVs sowie seine Mitwirkung an der Krankheitsentstehung genauer untersucht. An Zellmaterial von Patienten, geeigneten Zellkulturen und gentechnisch veränderten Mäusen möchte Dr. Nguyen mit gentechnischen, molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Durch welche Bestandteile des BCR-Signalweges werden die Produktion von PD-1 und sein Transport in den EVs reguliert?
- Welche Veränderungen führt PD-L1 in der TME herbei? Wie wirken solche Veränderungen daran mit, der BCR-Signalweg resistent gegen die medikamentöse Beeinflussung des BCR-Signalweges zu machen?
- Auf welchen Wegen trägt PD-L1 in lebenden Tieren zur Entstehung der CLL, zur bösartigen Entartung der Blutzellen und zum weiteren Krankheitsverlauf bei?
Insgesamt möchte Dr. Nguyen neue Aufschlüsse über die Regulation von PD-L1 gewinnen und klären, inwieweit eine Hemmung dieses Proteins eine effizientere Immunreaktion auf die CLL ermöglicht. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, die auf BCR zielende Therapie besser abzustimmen und zu ergänzen.