The congenital hypoventilation disease-causing gene LBX1 and its role in development and function of respiratory neurons
Das kongenitale zentrale Hypoventilationssyndrom (congenital central hypoventilation syndrome, CCHS) ist eine seltene angeborene Störung der Atemfunktion. Die Atmung ist eingeschränkt, was zu einem erhöhten CO2-Spiegel im Blut führt. Dieser wird anders als bei Gesunden nicht durch verstärkte Atmung abgebaut. Die Folge sind oftmals lebensbedrohliche Zustände.
Die Ursache sind Mutationen in einem Gen namens PHOX2B (bei Mäusen Phox2b). Daneben hat Dr. Hernandez-Miranda ein weiteres Gen namens LBX1 (bei Mäusen Lbx1) identifiziert, dessen Veränderung ebenfalls zur Krankheit beiträgt. Dr. Hernandez-Miranda konnte nachweisen, dass eine solche Mutation, Lbx1FS genannt, bei Mäusen ausschließlich die Entwicklung einer ganz bestimmten Gruppe von Nervenzellen im Hirnstamm beeinträchtigt, dem Gehirnteil, der die Atmung reguliert. In diesen Nervenzellen sind sowohl Lbx1 als auch Phox2b aktiv, und sie entwickeln sich in einer Region des Hirnstammes namens Rhombomere 4-6. Darüber hinaus konnte Dr. Hernandez-Miranda bei einem Kind eine weitere Mutation namens LBX* identifizieren, die mit einer ungewöhnlichen Form des CCHS einherging. Diese Mutation beeinträchtigt offenbar nicht die Entwicklung der Nervenzellen, sondern deren Funktion im späteren Leben.
Im Rahmen des Forschungsprojektes wird genauer geklärt, welche Nervenzellen von den Mutationen in Lbx1 und Phox2b betroffen sind und welche Rolle diese Zellen für die Atemfunktion spielen. Außerdem wird die Mutation LBX* genauer charakterisiert. Im Einzelnen möchte Dr. Hernandez-Miranda an gentechnisch veränderten Mäusen und geeigneten Zellkulturen mit gentechnischen, molekularbiologischen, physiologischen und anatomischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Welche charakteristischen physiologischen Eigenschaften haben die Nervenzellen, deren Entwicklung durch LbxFS beeinträchtigt wird?
- Durch welche Gene wird die von den Rhombomeren 4-6 ausgehende Nervenzellentwicklung reguliert?
- Wie sehen die Nervenschaltkreise aus, die unter Mitwirkung von Nervenzellen, in denen Lbx1 bzw. Phox2b aktiv sind, die Atmung regulieren?
- Durch welche gentechnischen Eingriffe lässt sich die gestörte Funktion von Lbx1/Phx2b in den Nervenzellen wiederherstellen?
- Welche molekularbiologischen und physiologischen Auswirkungen hat die bisher nur bei einem Menschen identifizierte Mutation LBX*, wenn man sie in Kulturen von Maus-Nervenzellen oder ganze Mäuse einschleust?
Insgesamt möchte Dr. Hernandez-Miranda neue Aufschlüsse über die molekularen Ursachen des CCHS gewinnen. Die Ergebnisse wären sowohl für den klinischen Umgang mit der Krankheit als auch für die weitere physiologische, neurowissenschaftliche und entwicklungsbiologische Forschung von Interesse.