Pathophysiologie und Therapie des Syndroms der akquirierten generalisierten Lipodystrophy mit kombiniertem Morbus Crohn (AGLCD)
Bei den generalisierten Lipodystrophien, einer heterogenen Gruppe seltener Erkrankungen, fehlen die Fettzellen (Adipozyten) vollständig. Dies führt zu schweren Stoffwechselstörungen. Dagegen ist die Crohn-Krankheit (Crohn’s Disease, CD), eine entzündliche Darmerkrankung, gewöhnlich durch eine Vermehrung des Fettgewebes im Bauchraum (creeping fat, CF) gekennzeichnet.
Ursache der CD ist ein Autoimmunmechanismus, d. h. das Immunsystem greift fälschlich körpereigene Strukturen an. Man vermutet, dass das CF dabei über die Ausschüttung von Botenstoffen an der immunologischen Reaktion mitwirkt. Ob das CF aber die Entzündungsreaktion verstärkt oder dämpft, ist bisher nicht geklärt.
Ein Patient Dr. Weidingers leidet an einer generalisierten Lipodystrophie in Verbindung mit CD, eine Kombination (AGLCD), die bisher noch nie beschrieben wurde. Bei diesem Patienten wurde eine Mutation in einem Gen namens NRAS gefunden, die nach Ansicht von Dr. Weidinger als Ursache infrage kommt. NRAS wirkt in zahlreichen Zelltypen an der Regulation der Vermehrung und Differenzierung mit, welche Aufgabe es in Fettzellen erfüllt, ist aber bisher nicht bekannt. Bei dem Patienten ist die CD besonders stark ausgeprägt. Dr. Weidinger geht deshalb davon aus, dass das CF die Entzündungsprozesse im Darm beeinflusst, so dass sein Fehlen die Krankheit verstärkt.
Im Rahmen des Forschungsprojektes werden deshalb die Zusammenhänge zwischen NRAS, dem Fehlen der Fettzellen und der Ausprägung der CD genauer untersucht. An Gewebekulturzellen aus Mäusen und Menschen sowie an geeigneten gentechnisch veränderten Mäusen, die eine Lipodystrophie aufweisen, sollen mit gentechnischen, molekularbiologischen, zellbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Funktion hat NRAS in Fettzellen? Wie verändern sich das Wachstum und die Zusammensetzung der Fettzellen sowie die Disposition für CD, wenn man die Aktivität von NRAS in Zellen des Immunsystems entweder anormal verstärkt oder aber unterbindet?
- Welche Wirkung hat eine Transplantation von fremdem Fettgewebe in Mäusen mit Lipodystrophie? Beeinflusst eine solche Transplantation die Entzündungsprozesse der Darmschleimhaut und die Zusammensetzung der Immunzellen im Darm?
Insgesamt möchte Dr. Weidinger klären, ob sich die Erkrankung des Patienten durch eine Fetttransplantation lindern lässt. Darüber hinaus sollen die Arbeiten allgemeine Aufschlüsse über den Mechanismus der CD und die Mitwirkung des Fettgewebes an der Krankheit liefern.