Dissecting the functional role of BCL-2 family members in small cell lung cancer
Das sogenannte kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC), eine Form des Lungenkrebses, breitet sich äußerst schnell aus und bildet rasch Metastasen. Zum Zeitpunkt der Diagnose ist es meist schon weit fortgeschritten, so dass es nicht mehr operativ entfernt werden kann. Dieser Tumor spricht zwar zunächst sehr gut auf eine Chemo- oder Strahlentherapie an, bildet jedoch so viele Rezidive, dass die Prognose meist sehr schlecht ausfällt. Die Hoffnung, dass sich mit den neu entwickelten Methoden der individualisierten Medizin auch die Überlebenschancen der SCLC-Patienten verbessern würden, hat sich bisher nicht erfüllt.
In der personalisierten Krebstherapie analysiert man das jeweilige Tumorgenom, um dann gezielt die Signalwege der Krebszellen medikamentös beeinflussen und etwa das Tumorwachstum oder die Bildung neuer Blutgefäße unterbinden zu können. Nichtkleinzellige Bronchialkarzinome sowie andere bösartige Tumoren werden so bereits erfolgreich behandelt. Bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen kennt man bisher kein Protein, auf dem man eine effektive Therapie für alle SCLC-Patienten aufbauen könnte.
Daher sucht Prof. Sos nach Möglichkeiten, bei diesen Tumorzellen vermehrt den programmierten Zelltod auszulösen. An der Regulation dieses Apoptose-Programms ist vor allem die Bcl-2-Proteinfamilie beteiligt, die den Zelltod teils fördert, teils unterbindet. Bei Leukämie setzt man bereits erfolgreich den Bcl-2-Hemmer Venetoclax ein, bei SCLC-Tumoren, bei denen das entsprechende BCL-2-Gen in derselben Weise dereguliert ist, hat dagegen diese Hemmung des anti-apoptotisch wirkenden Bcl-2-Proteins bisher nicht die erwünschte Wirkung.
Prof. Sos geht davon aus, dass die Expression des BCL-2-Gens eine wichtige Rolle bei der SCLC-Karzinogenese spielt, dass die Bcl-2-Proteinfamilie den Tumor vor Angriffen bewahrt und dass die zur Verfügung stehenden Therapeutika, die BH3-Mimetika, je nach Interaktionen der Bcl-2-Familie zur besseren Wirksamkeit kombiniert werden sollten. Diese Thesen versucht er nun anhand eines SCLC-Mausmodells (GEMM) mit einem überexprimierten BCL-2-Gen sowie verschiedener Zelllinien aus SCLC-Tumoren des Menschen zu verifizieren.
Um das Verständnis des Zusammenspiels des Bcl-2-Netzwerks bei der Apoptose zu verbessern, klärt Prof. Sos, welche Funktionen einzelne Bcl-2-Proteine in SCLC-Tumorzellen haben. Er überprüft, ob deren Funktionsspektrum unter Umständen breiter ist als bisher angenommen und wie die einzelnen Akteure miteinander interagieren. So könnten beispielsweise andere Mitglieder dieser Proteinfamilie verhindern, dass der programmierte Zelltod ausgelöst wird. Vorstellbar wäre auch, dass das Bcl-2-Netzwerk generell die Empfindlichkeit der Tumorzellen für die Krebsmedikamente bis hin zur Chemoresistenz senkt. Zudem wird mithilfe einer pharmakologischen und biochemischen Charakterisierung das gesamte Netzwerk der Bcl-2-Proteinfamilie entschlüsselt und überprüft, wie sich verschiedene Kombinationen vorhandener Arzneimittel (BH3-Mimetika) auf diese Interaktionen sowie die Apoptose auswirken. All diese Untersuchungen sollen letztlich neue Möglichkeiten für eine effektive Therapie aufzeigen.