The cGAS-STING response to DNA damage in the hematopoietic system – balancing the risk of cancer versus exhaustion
Im Rahmen des Projekts sollen genauere Erkenntnisse über die Aktivierung und die Alterung des blutbildenden Systems erlangt werden.
Sämtliche Blutzellen gehen aus den hämatopoietischen Stammzellen (HSCs) hervor, die im Knochenmark angesiedelt sind und sich während des ganzen Lebens teilen. Dabei sammeln sich Schäden in der DNA an, die zu Blutkrebs (Leukämie) führen können. Dies wird in der Regel durch verschiedene zelleigene Systeme verhindert, die DNA-Schäden reparieren oder, wenn deren Zahl zu groß wird, die Zelle altern und absterben lassen. Dieser Vorgang muss genau reguliert werden, damit der Bestand an HSCs nicht zu stark dezimiert wird. Ein Regulationssystem namens cCAS-STING reagiert auf defekte DNA-Fragmente im Cytoplasma und lässt die betroffenen Zellen altern bzw. absterben. Solche DNA-Fragmente entstehen u. a. durch den Defekt eines als RER bezeichneten DNA-Reparaturmechanismus. Wie Dr. Gerbaulet nachweisen konnte, führt die gentechnische Ausschaltung des Enzyms RNase H2, das den RER-Mechanismus auslöst, zu einer verstärkten Immunantwort und zu Funktionsstörungen der HSCs.
Im Rahmen des Forschungsprojekts möchte Dr. Gerbaulet nun genauer klären, wie DNA-schädigende Einflüsse in HSCs zur Aktivierung des cGAS-STING-Systems beitragen. U. a. werden dazu ein von Dr. Gerbaulet erzeugter gentechnisch veränderter Mausstamm mit ausgeschalteter RNase H2 und weitere geeignete gentechnisch veränderte Mäuse verwendet. Im Einzelnen sollen mit gentechnischen, molekularbiologischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden sowie durch Auswertung von DNA-Datenbanken folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Auswirkungen haben der Defekt der RER und die dadurch verursachten chronischen DNA-Schädigungen auf die Aktivierung des cGAS-STING-Systems? Beeinträchtigt die Aktivierung des cGAS-STING-Systems die Funktion der HSCs?
- Schützt das cGAS-STING-System vor Leukämie? Führt die Inaktivierung des cGAS-STING-Systems zu einer erhöhten Krebshäufigkeit?
- Kommt es durch dauerhafte Aktivierung des cGAS-STING-Systems zu einer übermäßigen Dezimierung des Vorrats an HSCs und damit zu einer vorzeitigen Alterung des blutbildenden Systems? Findet man bei Patienten mit Krankheiten des blutbildenden Systems (z. B. Anämien) Veränderungen der an der RER oder dem cGAS-STING-System beteiligten Gene? Trägt die ständige Aktivierung des cGAS-STING-Systems demnach zu solchen Erkrankungen bei?
Insgesamt möchte Dr. Gerbaulet neue Erkenntnisse über das cGAS-STING-System, seine Aktivierung und seine Mitwirkung an der Alterung des blutbildenden Systems gewinnen. Die Ergebnisse könnten nicht nur für die Altersforschung von Bedeutung sein, sondern auch für die Klärung der Entstehungsmechanismen der Leukämie.