Auslöser für die Emery-Dreifuß-Muskeldystrophie sind Mutationen in zwei Genen für Proteine, die eng mit der inneren Membran des Zellkerns verbunden sind: beim X-chromosomalen Erbgang ist das EMD-Gen für Emerin mutiert, beim autosomalen Erbgang das LMNA-Gen für Lamin A. Lamin A ist ein elementarer Bestandteil eines dichten Geflechts aus intermediären Lamin-Filamenten, das über bestimmte Proteine wie etwa Emerin an der inneren Membran der Kernhülle verankert ist. Funktio­nelle Ausfälle dieser Lamina haben vielfältige phänotypi­sche Konsequenzen, weil dieses Netzwerk nicht nur den Zellkern stabilisiert, sondern auch an der Organisation der Chromosomenstruktur, an der DNA-Replikation, der Zellteilung, der Apoptose sowie an der Regulation der Genaktivität beteiligt ist.

Zum Pathomechanismus haben sich zwei verschiedene Hypothesen etabliert: Die eine sieht den Stabilitätsver­lust der Kernhülle als ausschlaggebend dafür an, dass die Widerstandskraft der Muskeln bei mechanischer Beanspruchung nachlässt. Bei der zweiten These steht dagegen die Veränderung der Genregulation im Vorder­grund. Dr. Engelke versucht bei ihrer Suche nach den Ursachen für die Erkrankung zunächst einmal zu verstehen, wieso die Festigkeit des Kerns, die Reaktion der Zellen auf mechanische Reize sowie die Genexpression bei EDMD-Patienten mit mutiertem Lamin-Gen verändert ist.

Antworten auf ihre Frage erhofft sich Dr. Engelke von Proteinen wie YAP (yes-associated protein), die mechanische Reize und strukturelle Faktoren in Gen­transkription übersetzen können und mit denen Dr. Engelke eine Chance sieht, beide Hypothesen miteinander in Einklang zu bringen. YAP ist ein wichtiges Element einer Signalkette, mit deren Hilfe Kräfte, die von außen auf die Zelle einwirken, in biochemische Signale und Zellreaktionen umgewandelt werden kön­nen. Wenn von außen Kraft auf die Kernhülle ausgeübt wird, wandert YAP in den Zellkern. Normalerweise hängt die Lokalisation von YAP von der Festigkeit seiner Um­gebung ab. In weichen Geweben befindet es sich im Cytoplasma, in festerem Gewebe innerhalb des Zell­kerns, wo es auch in die Transkriptionsregulation ein­gebunden sein kann.

Dr. Engelke setzt Zellen und Zellverbände von EDMD-Patienten diversen, auch unterschiedlich starken mechanischen Kräften aus. Dabei über­prüft Sie, wie sich das auf die Form des Zellkerns, die Position von YAP in der Zelle sowie die Proteinexpression auswirkt. Sie untersucht die Signalkette vor und hinter dem YAP-Element und versucht zu klären, ob die Verarbei­tung mechanischer Reize ab YAP oder erst ab einem späteren Element der Signalkette wie MLCK fehlerhaft ist. Das könnte Konsequenzen für eine künftige Therapie haben. Zudem untersucht sie, ob und wie sich die YAP-Signale in EDMD-Zellen in Abhängigkeit von der Festigkeit des Umfelds verändern; dies könnte erklären, wieso die Symptome auf bestimmte Gewebe beschränkt bleiben.

Parallel dazu wird der Frage nachgegangen, welche Folgen die Mutation im Lamin für die Interaktion der Lamine und damit den Aufbau und die Belastbarkeit der Lamina sowie die Verankerung der Chromatinfäden hat. Zudem lotet Dr. Engelke aus, welche Faktoren dafür verantwortlich sind, dass EDMD-Zellen bei erhöhter mechanischer Belastung einen program­mierten Zelltod sterben.