Die Muskelkontraktion beruht auf einer Interaktion zwischen dem dimeren Motorprotein Myosin II und Aktinfilamenten. Myosin II besteht aus sechs Unter­einheiten: zwei schweren und vier leichten Ketten. Zwei miteinander verdrillte Myosinketten bilden zusammen an ihrem einen Ende zwei kopfartige Strukturen, mit denen das Myosin am Aktin festmacht. Die Myosinköpfe kni­cken dann um etwa 45° ab und ziehen damit das Myosin wie auf Schienen an den Aktinfilamenten entlang, bevor sie sich wieder lösen und der nächste Kontraktionszyklus beginnt. An den Kopf- beziehungsweise Halsdomänen der sogenannten schweren Ketten lagern sich je zwei leichte Ketten an: sogenannte essentielle (ELC) bezie­hungsweise regulatorische Ketten (RLC), die die schwere Kette stabilisieren, aber auch die Aktin-Myosin-Inter­aktion mit steuern.

Meist sind für die hypertrophe Kardiomyopathie Punktmutationen in den Genen für die myokardialen Proteine Beta-Myosin II und dem Myosin-bindenden Protein C verantwortlich; Mutationen in der ELC gehen oft mit einer besonders schweren Form dieser Erkran­kung einher. Was sich in den kontraktilen Einheiten des linksventrikulären Herzmuskels durch den Austausch einer einzigen Aminosäure so gravierend ändert, dass sich eine solche Myopathie entwickeln kann, ist dagegen noch unklar. Die Untersuchungen wurden bisher dadurch erschwert, dass die Mutation bei den meisten Patienten heterozygot vorliegt und man es daher im Myokard immer sowohl mit der veränderten als auch der norma­len Wildtypform des Proteins zu tun hatte – wobei die mutierten Anteile stark schwanken.

Es ist daher ein entscheidender Vorteil, wenn das Pro­benmaterial wie im vorliegenden Projekt von einem Pati­enten mit einer äußerst seltenen homozygoten Mutation (MLC1v Ala57Asp) stammt: einen Aminosäureaustausch in der essentiellen leichten Myosinkette. Die Gewebe­probe aus dem Herzmuskel des Patienten, dessen Myo­sine nur mutiertes ELC enthalten, soll Aufschluss darüber geben, welche Myosinfunktionen durch die Mutation beeinträchtigt sind und wie sich das auf das Krankheits­bild der HCM-Patienten auswirkt. Dazu misst Dr. Amrute-Nayak an mutierten Myosinmolekülen sowie Wildtyp-Myosinmolekülen, deren leichte Ketten teilweise gegen mutierte ELCs ausgetauscht wurde, verschiedene für den Kontraktionszyklus relevante Parameter: wie lange der Myosinkopf an das Aktinfilament gebunden ist, wieviel Kraft für die Vorwärtsbewegung erzeugt wird oder wie widerstandsfähig die Kopfdomäne gegen elasti­sche Verformung ist.

Anhand der Ergebnisse wird darüber hinaus ein von Dr. Amrute-Nayak entwickeltes Expressionssystem auf seine Zuverlässigkeit hin überprüft werden; in diesem System kann man mutierte Untereinheiten – in diesem Fall die veränderte leichte Kette – mit anderen Myosinunterein­heiten zu einer kompletten motorischen Einheit zusam­menstellen. Mithilfe dieses Systems soll man künftig beurteilen können, welche Bedeutung irgendeine andere Mutation für die Pathogenese der Kardiomyopathie hat. Später sollen diese Informationen unter Umständen dann auch für eine gezielte Korrektur fehlerhafter Myo­sine verwendet werden.