Investigating the role of Creld2 in ER-stress response and liver metabolism
Die nichtalkoholische Fettleber (NAFLD) kommt bei etwa 20% der Bevölkerung vor, bleibt aber häufig unbemerkt.
Gelegentlich entwickelt sich nichtalkoholische Fettleber jedoch zur entzündlichen nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) weiter, die ihrerseits in eine Leberzirrhose und Leberkrebs übergehen kann. Darüber hinaus ist die NASH ein wichtiger Risikofaktor für den Diabetes des Typs 2. Für den Übergang von der NAFLD zur NASH spielt neueren Befunden zufolge eine Überlastung (Stress) des endoplasmatischen Reticulums (ER) eine Rolle, eines Systems von Hohlräumen in den Zellen, in dem neu synthetisierte Proteinmoleküle ihre endgültige Form annehmen. Bei einer solchen Überlastung wird ein System namens UPR aktiv, das den weiteren Proteintransport ins ER blockiert. Gleichzeitig wird bei ER-Stress und auch bei fettreich ernährten Mäusen ein Protein namens Creld2 in besonders großer Menge gebildet. Schaltet man die Creld2-Produktion bei Mäusen gentechnisch aus, bekommen die Tiere eine NASH und Diabetes-ähnliche Symptome. Wie Dr. Mass außerdem nachweisen konnte, ist in solchen Tieren das UPR-System beeinträchtigt, so dass der ER-Stress länger anhält. Wie Creld2 im Einzelnen wirkt, ist aber nicht bekannt.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird deshalb die Mitwirkung von Creld2 an der Linderung von ER-Stress und an der Entstehung des NASH sowie der nachfolgenden Stoffwechselstörungen genauer untersucht. An geeigneten Kulturen von Leberzellen und gentechnisch veränderten Mäusen möchte Dr. Mass mit zell- und molekularbiologischen, immunologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Auf welche anderen Zellbestandteile wirkt Creld2 ein? Wie beeinflusst es die Signalübertragungswege innerhalb der Zellen und zwischen ihnen? Ist Creld2 auch in den Kupffer-Zellen aktiv, den wichtigsten in der Leber residierenden Immunzellen?
- Begünstigt Creld2 bei akuter und chronischer Überlastung des ER die Entstehung der Steatohepatitis?
- Wird Creld2 bei starker Belastung der Leber ins Blut abgegeben? Kann das Protein demnach als biologischer Marker dienen, mit dem sich die Gefahr einer Lebererkrankung frühzeitig feststellen lässt?
Insgesamt möchte Dr. Mass die Bedeutung des Proteins Creld2 und die Kausalbeziehung zwischen UPR und NASH aufklären. Möglicherweise wird sich dabei herausstellen, dass Creld2 sich auch als neues Hilfsmittel für die Diagnose von Lebererkrankungen eignet.