New chemical tools for the molecular understanding of Dnmt3a mutations in AML
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebserkrankung des blutbildenden Systems, die unbehandelt innerhalb weniger Wochen zum Tode führt.
Von der Erkrankung sind weltweit ca. eine Million Menschen betroffen. 20 Prozent der Betroffenen tragen eine Mutation in dem Gen Dnmt3a, dessen Proteinprodukt, ein Enzym, an der DNA chemische Modifikationen anbringt. Bei 60 Prozent dieser Mutationen ist in dem Protein ein ganz bestimmter Aminosäurebaustein (Arg882) verändert. Bei der zweithäufigsten derartigen Mutation (R882C) steht dort anstelle eines Arginins ein Cystein. Dies führt dazu, dass das Protein Dnmt3a schlechter mit der DNA reagiert und nicht mehr die physiologischen Aggregate aus vier Proteinmolekülen (Tetramere) bilden kann. In welchem Zusammenhang diese Veränderung des Proteins mit der Krankheitsentstehung steht, ist bisher nicht geklärt.
Im Rahmen des Forschungsprojektes werden zwei biochemische Reagenzien entwickelt, die gezielt an Dnmt3a-Moleküle binden, in denen die Mutation R882C vorliegt. Im Einzelnen verfollgt Dr. London mit biochemischen und proteinchemischen Methoden drei Ziele:
- In einer Sammlung von Molekülfragmenten, die Dr. London bereits besitzt, sucht er nach geeigneten Molekülen, die durch weitere chemische Modifikation den gewünschten Zweck erfüllen können.
- In den so geschaffenen Molekülen soll eine Struktur angebracht werden, die die biochemischen Eigenschaften des normalerweise in Dnmt3a vorhandenen Arginins nachahmt. Anschließend wird überprüft, ob sich auf diese Weise die physiologische Funktion des Proteins wieder herstellen lässt.
- Alternativ sollen die in Punkt 1 entwickelten Moleküle mit einer fluoreszierenden Markierung versehen werden. Damit möchte Dr. London ein Werkzeug schaffen, mit dem sich Zellen, die die Mutation R882C tragen, in biologischem Material von Patienten nachweisen lassen. Gleichzeitig können diese Moleküle auch dazu dienen, durch weitere molekularbiologische Untersuchungen den Krankheitsmechanismus der AML aufzuklären.
Insgesamt möchte Dr. London einen Beitrag zur Aufklärung des Krankheitsmechanismus der AML leisten und die Voraussetzungen schaffen, damit für Patienten mit der Mutation R882C eine gezielte Diagnose und darauf aufbauende individuelle Therapieverfahren entwickelt werden können.