Hervorgerufen wird der Diabetes mellitus durch einen absoluten (Typ-1-Diabetes) oder relativen Mangel an Insulin (Typ-2-Diabetes). Das Hormon Insulin sorgt dafür, dass vor allem Leber- und Muskelzellen viel Glukose aus dem Blut aufnehmen, beeinflusst aber auch den Fett- und Aminosäurestoff­wechsel. Sezerniert wird es von den Beta-Zellen der sogenannten Langerhans-Inseln. Diese sind Ansamm­lungen unterschiedlicher Zellen innerhalb der Bauch­speicheldrüse.

Bei starkem Übergewicht ist das Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, besonders hoch. Durch das Überangebot an Glukose und den dadurch dauerhaft erhöhten Insulinspiegel verringert sich mit der Zeit die Sensibilität der Insulinrezeptoren auf den Zielzellen bis hin zur Insulinresistenz. Das fehlende Insulin gleichen die Beta-Zellen zunächst noch aus, indem sie mehr Hormon ausschütten und selber proliferieren. Da die Fähigkeit dieser Zellen, sich zu vermehren, aber sehr begrenzt ist, sind sie auf Dauer überfordert – mit der Folge, dass ein Großteil von ihnen schließlich einen pro­grammierten Zelltod stirbt. Welche Prozesse dabei in den Zellen auf molekularer Ebene ablaufen, ist noch weitgehend unbekannt. Als Auslöser für den Zellunter­gang werden verschiedene Mechanismen beschrieben, die von einer Überlastung des für die Proteinbiosynthese zuständigen Endoplasmatischen Reticulums über DNA-Schäden bis hin zu Entzündungsprozessen reichen.

Die in der Evolution hochgradig konservierte Yippee-like(YPEL)-Genfamilie spielt Untersuchungen Dr. Belgardts zufolge eine wesentliche Rolle für das Überleben der Beta-Zellen. Erste Hinweise darauf haben sich bei Untersuchungen an Tierzellen bestätigt. So hat sich gezeigt, dass die für den Menschen relevanten fünf YPEL-Genprodukte innerhalb der Zelle zum Teil in unter­schiedlichen Bereichen zu finden sind und auch unter­schiedliche Funktionen haben. Während etwa YPEL4 die Zellen vor dem Zelltod bewahrt, ist YPEL5 in die Regula­tion der Zellproliferation eingebunden. Insgesamt sind alle fünf Proteine an der Produktion und Sekretion des Insulins beteiligt und sorgen dafür, dass die dafür zustän­digen Beta-Zellen erhalten bleiben und sich vermehren.

Diese bisherigen Ergebnisse überprüft Dr. Belgardt nun an menschlichen Beta-Zellen und den in diesen Zellen am stärksten repräsentierten Proteinen YPEL-2, -3 und -5 und vertieft seine Studien. Um die Funktion der einzelnen Proteine beim Menschen zu entschlüsseln, plant er, die entsprechenden Gene jeweils völlig aus­zuschalten – zunächst in Beta-Zellen, später dann in induzierten pluripotenten Stammzellen, an denen man die Folgen für die sich entwickelnden Beta-Zellen samt deren Funktion ablesen kann. Weitere Versuche sollen Aufschluss darüber geben, in wieweit die YPEL-Proteine nach ihrer Synthese noch modifiziert werden, mit wel­chen anderen Molekülen sie eine Bindung eingehen und in wieweit sich durch diese Bindung ihre Funktion än­dert. Zudem wird ausgelotet, wie die Expression dieser Proteine reguliert ist, in welchen Zellbereichen die einzelnen Proteine vorkommen sowie inwieweit sich diese Verhältnisse ändern und beeinflussen lassen, sobald sich einmal das Krankheitsbild eines Typ-2-Dia­betes ausgebildet hat.