Fatalerweise zeigt die Erkrankung oft bis ins Erwachsenenalter hinein keinerlei Symptome. Die Funktionseinbußen werden erst spürbar, wenn sich bereits in verschiedenen Organen, vor allem aber in den Nieren, erste Zysten gebildet haben. Die Leistungsfähigkeit der Niere sinkt dann durch die fortschreitende Zystenbildung immer weiter, bis die Patienten schließlich nur noch aufgrund von Dialyse oder einer Nierentransplantation überleben können.

Bei seiner Suche nach Möglichkeiten, den Krankheitsverlauf der ADPKD möglichst frühzeitig zu erkennen und therapeutisch zu beeinflussen, macht sich Dr. Halbritter den Umstand zu Nutze, dass ADPKD-Patienten sehr viel häufiger als die Gesamtbevölkerung unter Nierensteinen leiden. Für diese sogenannte Nephrolithiasis oder Nierensteinkrankheit sind zum einen die entstandenen Zysten verantwortlich, die den Harnabfluss behindern und zugleich die Kristallisation der normalerweise gelösten Salze fördern. Zum anderen weiß man aus verschiedenen Untersuchungen, dass der Urin der Betroffenen sehr viel weniger Citrat und Magnesium enthält – zwei Substanzen, die die Kristallisierung und Bildung kalziumhaltiger Nierensteine verhindern können. Darüber hinaus ist der Kalziumgehalt im Urin von Patienten mit Nierensteinleiden normalerweise erhöht, während ADPKD-Patienten mit Nierensteinen offenbar vermehrt Oxalsäure ausscheiden.

Insgesamt ist allerdings noch viel zu wenig über das Stoffwechselprofil und die genetischen Hintergründe von ADPKD-Patienten mit einer solchen Nephrolithiasis (ADPKD-NL) bekannt. Bislang kennt man 30 einzelne Gene, deren Mutationen im Zusammenhang mit der Bildung von Nierensteinen stehen, die aber bisher noch nie systematisch untersucht wurden. Den Grundstein für entsprechende Untersuchungen hat nun die Arbeitsgruppe des Antragstellers gelegt, indem sie damit begonnen hat, eine Patientenkartei aufzubauen, aus der man Aufschluss über die Verbreitung und das klinische Erscheinungsbild von erblichen Nierensteinleiden bei ADPKD-Patienten erhält. Dr. Halbritter will klären, welcher molekulare Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen besteht und in wieweit sich daraus Konsequenzen für die Therapie ergeben. Er geht davon aus, dass entsprechende Patienten pathogene Genvarianten aufweisen, deren Mutationen die Bildung von Nierensteinen begünstigen und schließlich zu einem rapiden Verlust der Nierenfunktion führen.

Daher wird zunächst in einem umfassenden Patientenkollektiv nach Genvarianten gesucht, die etwa aufgrund von Störungen in Transportvorgängen für die veränderten Konzentrationsverhältnisse im Urin der ADPKD-NL-Patienten verantwortlich sein könnten. Diese Gene werden durch Vergleiche verschiedener Patientenkohorten analysiert und anschließend deren Funktion mithilfe von Zellkulturen und Tiermodellen entschlüsselt. Von besonderem Interesse ist dabei, welche klinischen Folgen der Genotyp hat, wie sich der Krankheitsverlauf bei ADPKD-Patienten mit Nierensteinen besser prognostizieren und in wieweit er sich noch beeinflussen lässt.