The Architecture of Ageing: Investigating Mitochondria and Cytoskeleton Crosstalk in the Pathogenesis of MDPS
Progeriesyndrome sind eine Gruppe seltener, genetisch bedingter Erkrankungen, die zu vorzeitiger Alterung führen und auch zur Erforschung der normalen Alterungsvorgänge dienen können.
Betroffene Kinder erreichen meist nicht das Erwachsenenalter. Eine solche Erkrankung, das Mandibuloacrale Dysplasie-Progeriesyndrom (MDPS), wird durch einen genetisch verursachten Defekt in dem Protein MTX2 verursacht. Dieses liegt in der äußeren Membran der Mitochodrien, kleiner, von einer Doppelmembran umhüllter Körperchen, die in allen Zellen der Energiegewinnung dienen und auch im Laufe der „normalen“ Alterung zunehmend Funktionsdefekte aufweisen. Der MTX2-Mangel führt aber auch zu Defekten der Kernmembran, die den Zellkern einhüllt. Wie Dr. Piano außerdem mithilfe eines von ihr entwickelten Zellkultursystems nachweisen konnte, weist auch das Cytoskelett bei MTX2-Mangel Anomalien auf. Das Cytoskelett ist ein „Gerüst“ aus verschiedenen Komponenten (Mikrotubuli und Actinfasern), das in den Zellen liegt, ihnen Stabilität verleiht und an Transportvorgängen innerhalb der Zellen mitwirkt. Weiterhin konnte Dr. Piano feststellen, dass Zellen, denen neben MTX2 auch eines der beiden Proteine REM1 oder FAM110C fehlt, zweier Bausteine der Actinfasern bzw. der Mikrotubuli, nicht lebensfähig sind.
Im Rahmen des Forschungsprojekts möchte die Wissenschaftlerin der Frage nachgehen, welche Zusammenhänge beim MDPS zwischen den Defekten von Mitochondrienmembran, Kernmembran und Cytoskelett bestehen und welche Rolle REM1 und FAM110C dabei spielen. An dem von ihr entwickelten Zellkultursystem sollen mit zell- und molekularbiologischen, genetischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche Funktionen erfüllen REM1 und FAM110C in den Zellen? Wo sind sie in den Zellen lokalisiert, mit welchen anderen Proteinen treten sie in Wechselwirkung und in welchem Zusammenhang stehen sie mit den Membranen von Mitochondrien und Zellkern?
- Lässt sich das Erscheinungsbild der Progerie auf dem Weg über REM1 und FAM110C beeinflussen?
- Welche Medikamentenwirkstoffe können möglicherweise die durch den MTX2-Defekt verursachen Anomalien der Zellen abschwächen oder rückgängig machen?
Insgesamt verspricht sich Dr. Piano von den Arbeiten neue Erkenntnisse über den Entstehungsmechanismus des MDPS und mögliche Therapieansätze; darüber hinaus möchte sie aber auch allgemein neue Aufschlüsse über Funktionsdefekte der Mitochondrien und die damit verbundenen Alterungsprozesse gewinnen.