Unveiling molecular pathomechanisms of Severe Insulin-Deficient Diabetes through an advanced stem cell model
Die Zuckerkrankheit (Diabetes) wird traditionell in die Typen 1 (T1D) mit Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und 2 (T2D) mit unterschiedlichen Kombinationen von Stoffwechselstörungen unterteilt.
Der T2D gliedert sich in verschiedene Untertypen; besonders aggressiv ist der schwere insulindefiziente Diabetes (SIDD), bei dem die Insulinproduktion der β-Zellen gestört ist; diese Form ist mit einem erhöhten Risiko von Gefäßschäden verbunden und erfordert häufig eine besonders intensive Therapie. Bei der Entstehung des T2D spielen neben dem Lebensstil auch genetische Ursachen mit, beteiligt sind aber bis zu 700 Gene, was Analysen schwierig macht. Den SIDD konnte man bereits mit mehreren genetischen Varianten von β-Zellen in Verbindung bringen, bisher fehlen aber genauere Kenntnisse über die molekularen Entstehungsmechanismen, die eine praktisch-therapeutische Umsetzung möglich machen würden.
Dr. Heller verfolgt deshalb das Ziel, neue Aufschlüsse über die molekularen Entstehungsmechanismen des SIDD zu gewinnen. Ihr steht eine Kohorte von Patientinnen und Patienten mit der Krankheit zur Verfügung. Leicht zugängliche Körperzellen dieser Personen (z. B. aus Haut oder Blut) werden mit modernen molekularbiologischen Verfahren zu „induzierten pluripotenten Stammzellen“ (iPSCs) umprogrammiert, die sich dann zu β-Zellen mit der genetischen Ausstattung der Erkrankten differenzieren. An diesen Zellen sollen mit molekular- und zellbiologischen, gentechnischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie unterscheidet sich der Differenzierungsprozess der Patienten-iSPCs von den entsprechenden Vorgängen in Zellen von Gesunden insbesondere im Hinblick auf Insulinproduktion, Zellreifung und die Reaktion auf Stressfaktoren?
- Welche Abweichungen der genetischen und biochemischen Vorgänge sind in den β-Zellen die Ursache der gestörten Insulinproduktion? Wie wirken sich diese Abweichungen allgemein auf die Eigenschaften der Zellen aus?
- Welcher Zusammenhang besteht zwischen den Eigenschaften der untersuchten β-Zellen und dem klinischen Krankheitsbild der Patientinnen und Patienten? Lassen sich hier Untertypen des SIDD und Zelleigenschaften definieren, die eine Krankheitsprognose und eine genauer auf das Krankheitsbild zugeschnittene Therapie ermöglichen?
Insgesamt möchte Dr. Heller mit den Arbeiten die Voraussetzung für eine genauere Abgrenzung von Diabetestypen schaffen und damit auch eine genauer zielgerichtete Therapie ermöglichen.