Deciphering the role of the immunoreceptor CD300lf in tauopathies
Tauopathien sind Nervenverfallskrankheiten, die durch die Anreicherung des Proteins tau in den Nervenzellen gekennzeichnet sind. Die am weitesten verbreiteten Tauopathien sind die Alzheimerkrankheit (AD) und die frontotemporale Demenz (FTD). Zum Krankheitsverlauf tragen neben der Ansammlung von tau auch Entzündungsprozesse der Nervenzellen bei, die von den zum Immunsystem gehörenden Mikrogliazellen ausgehen und die Nervenzellen letztlich absterben lassen.
Wie Dr. Ising nachweisen konnte, wirkt ein entzündungsfördernder Proteinkomplex, das NLRP3-Inflammasom, nicht nur bei der AD, sondern auch bei der FTD am Krankheitsgeschehen mit. Ein bei Mäusen gentechnisch herbeigeführter Verlust des NLRP3-Inflammasoms führt zu einer verstärkten Produktion des Rezeptors CD300lf durch Mikroglia- und andere Immunzellen. Dieses Protein ist u. a. am Fettstoffwechsel beteiligt, der ebenfalls Entzündungen begünstigen kann, und wirkt bekanntermaßen nach Gehirnverletzungen und in anderen Zusammenhängen entzündungshemmend. Wie Dr. Ising im Rahmen der Vorarbeiten nachweisen konnte, hemmt CD300lf insbesondere die Aktivierung des Inflammasoms. Eine unmittelbare Verbindung zu den Tauopathien ist aber bisher nicht bekannt.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird die Bedeutung von CD300lf für die Entzündungsvorgänge bei Tauopathien nun genauer untersucht. An geeigneten gentechnisch veränderten Mäusen und Kulturen ihrer Mikrogliazellen sollen mit zellbiologischen, immunologischen und bildgebenden Verfahren folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie wirken sich verschiedene Signalsubstenzen des Immunsystems auf die Aktivierung des Inflammasoms und den nachfolgenden entzündungsbedingten Zelltod aus?
- Welche Auswirkungen hat die gentechnische Ausschaltung von CD300lf auf den Fettstoffwechsel der Mikrogliazellen? Bilden sich verstärkt entzündungsfördernde Fettaggregate?
- Welcher Zusammenhang besteht zwischen CD300lf und der Fähigkeit der Zellen, Proteinaggregate wie das Inflammasom abzubauen? Führt die Ausschaltung von CD300lf zu Defekten der Lysosomen, jener Zellkompartimente, in denen der Proteinabbau stattfindet?
- Wie wirkt sich die Ausschaltung von CD300lf in lebenden Mäusen auf die Anreicherung von tau und die Kognitionsfähigkeit aus?
Insgesamt möchte Dr. Ising klären, welche Rolle der Rezeptor CD300lf bei der Entstehung von Tauopathien spielt und ob er sich als Ansatzpunkt für neue Therapieverfahren eignet.