Protein Regulators of Translation on the Ribosome in Human Macrophages that Modulate the Human Innate Immune Response
Die in der DNA codierte genetische Information wird in mRNA umgeschrieben („Transkription“) und in dieser Form zu den Ribosomen transportiert, großen Kom-plexen aus Proteinen und ribosomaler RNA (rRNA), wo sie in Proteine umgesetzt wird („Translation“).
Beide Vorgänge unterliegen einer komplizierten Regulation und tragen zur zelltypspezifischen Proteinausstattung bei. Insbesondere durch eine veränderte Regulation der Translation können Zellen sich schnell an veränderte Bedingungen anpassen. Dies gilt auch für die Makrophagen, Zellen des angeborenen Immunsystems, deren Eigenschaften sich u. a. bei entzündlichen Darmerkrankungen und Dickdarmkrebs verändern. Wie sich die Regulation der Translation in solchen Makrophagen verändert, wurde bisher nicht näher untersucht. Bekannt ist jedoch, dass sich genetisch bedingte Veränderungen der Ribosomen allgemein auf die Proteinzusammensetzung auswirken und damit verschiedene Krankheiten verursachen können. Prof. Leppek konnte erstmals nachweisen, dass ein sogenanntes expansion segment (ES), ein anormal verlängerter Abschnitt der rRNA, durch Interaktionen mit ribosomenbindenden Proteinen (RBPs) an der Regulation der Translation beteiligt ist. Darüber hinaus konnte sie weitere Abschnitte der rRNA identifizieren, bei denen eine solche Funktion ebenfalls wahrscheinlich ist.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird nun genauer untersucht, wie Wechselwirkungen zwischen ESs und RBPs in Makrophagen den Zugang der mRNA zu den Ribosomen regulieren und wie sich diese Vorgänge bei entzündlichen Krankheiten und Krebs verändern. An geeigneten Zellkulturen möchte Prof. Leppek mit neuartigen molekularbiologischen, biochemischen und biophysikalischen Verfahren, mit denen sich insbesondere die Feinstruktur der Ribosomen genauer analysieren lässt, folgende Fragen beantworten:
- Welche RBPs binden in Makrophagen an die ESs und wirken so als „Adapter“ zwischen mRNA und Ribosom? Welche ESs sind dabei im Einzelnen beteiligt?
- Wie spezifisch sind die so identifizierten RBPs für die jeweiligen ESs? Welche RBPs gehen am häufigsten derartige Bindungen ein?
- Welche Rolle spielen die Komplexe aus ESs und RBPs für die Regulation der Translation in Makrophagen aus gesundem und krankhaft verändertem Gewebe? Welche Folgen hat eine veränderte Translation für Erkrankungen, an denen die Makrophagen beteiligt sind?
Insgesamt möchte Prof. Leppek neue Aufschlüsse über die Regulation der Translation bei entzündlichen Erkrankungen gewinnen und klären, inwieweit sich diese Vorgänge als Ansatzpunkte für eine Therapie eignen.