Die Rolle der RNA-Helikasen DDX5 und DDX7 in Kardiomyopathien
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Ihr Endstadium, die Herzinsuffizienz, entsteht meist durch Herzinfarkte oder andere vorangegangene Erkrankungen, in deren Folge das Herzmuskelgewebe vernarbt. Dieser Vorgang, auch Fibrosierung genannt, ist höchst dynamisch und geht mit einer umfassenden Umgestaltung des Gewebes einher. Seine Regulation ist auf molekularer Ebene jedoch bisher nur unvollständig aufgeklärt.
Wie Prof. Kuppe mit neuartigen Analyseverfahren nachweisen konnte, sind zwei Enzyme namens DDX5 und DDX17 an der Regulation des Gewebeumbaus beteiligt und können demnach als Ansatzpunkte für therapeutische Maßnahmen dienen. Beide Proteine wirken an der Regulation zahlreicher Genausprägungsprozesse mit, die eine Rolle für die Differenzierung von Muskelgewebe spielen. Wie sie im Einzelnen im Herz-Kreislauf-System und insbesondere im Zusammenhang mit der Herzinsuffizienz wirken, ist aber bisher nicht bekannt.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird deshalb die Rolle von DDX5 und DDX17 bei der Fibrosierung des Herzmuskelgewebes und der Entstehung der Herzinsuffizienz genauer untersucht. An geeigneten Zellkulturen, darunter insbesondere solche von Herzmuskelzellen, und an gentechnisch veränderten Mäusen möchte Prof. Kuppe mit gentechnischen, zellbiologischen und physiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie wirkt sich eine gentechnisch veränderte Aktivität der Gene für DDX5 und DDX17 auf die Differenzierung und Funktion von Herzmuskelzellen aus?
- Wie wirken sich übergroße Mengen bzw. das Fehlen von DDX5/DDX17 auf die Funktion von Herzmuskelzellen aus, wenn man diese Zellen verschiedenen Belastungsfaktoren aussetzt, wie sie bei Stress und Herzkrankheiten auftreten?
- Auf welche Genregulationsproteine und DNA-Abschnitte wirken DDX5 und DDX17? Welchen Einfluss haben die beiden Proteine demnach auf die Genaktivität und die Eigenschaften der Herzmuskelzellen?
- Wie verändern sich die Produktion und Aktivität verschiedener Genregulationsproteine unter dem Einfluss zu großer Mengen von DDX5/DDX17 und bei ihrem Fehlen?
- Wie verändert sich die Feinstruktur des Herzmuskelgewebes unter dem Einfluss erhöhter Mengen von DDX5/DDX17? Ist eine Umgestaltung in Richtung der Fibrosierung zu erkennen? Wie wirken sich die beiden Proteine insbesondere auf die extrazelluläre Matrix (ECM) aus, das „Stützgerüst“ der Zellen im Gewebe?
- Wie beeinflussen verschiedene Bestandteile der ECM die DDX5/DDX17-produzierenden Herzmuskelzellen?
- Tragen Herzmuskelzellen, die besonders viel DDX5/DDX17 produzieren, besondere Merkmale („Biomarker“), durch die sie zum Ziel therapeutischer Maßnahmen werden könnten?
Insgesamt möchte Prof. Kuppe neue Aufschlüsse über die Entstehung der Herzinsuffizienz gewinnen und klären, ob sich die Proteine DDX5 und DDX17 bzw. die Mechanismen ihrer Produktion als Ansatzpunkte für neuartige Therapieverfahren eignen.