Unravelling the molecular and cellular pathomechanisms in CST3-related Leukodystrophy
Im Nervengewebe sind neben den eigentlichen Nervenzellen (Neuronen) auch die Gliazellen von großer Bedeutung: Sie stützen und isolieren die Neuronen, erfüllen Immunfunktionen und haben weitere wichtige Aufgaben. Funktionsstörungen der Gliazellen führen u. a. zu Leukodystrophien, bei denen die weiße Gehirnsubstanz abgebaut wird. Die Folge sind u a. motorische und andere neurologische Beeinträchtigungen sowie Demenzen. Die Lebenserwartung der Betroffenen ist deutlich verkürzt.
Dr. Bergner hat eine neue, genetisch bedingte Form der Leukodystrophie beschrieben, die im frühen Erwachsenenalter ausbricht und frühzeitig zum Tode führt. Ursache sind Defekte im Gen CST3, das ein Protein namens Cystatin C codiert. Von Dr. Bergner erstellte Computermodelle des defekten Cystatin C-Moleküls legen die Vermutung nahe, dass die Molekülketten dieses Proteins sich falsch falten und anormale Aggregate des Amyloidtyps bilden, wie man sie in ähnlicher Form (allerdings unter Beteiligung anderer Proteine) auch von der Alzheimerkrankheit kennt. Im Gegensatz zur Alzheimerkrankheit bilden sich die Proteinaggregate bei der CST3-Form der Leukodystrophie aber nicht in den Neuronen, sondern vorwiegend in den Astrocyten, einer Gruppe der Gliazellen, und schädigen diese.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird überprüft, ob die Voraussagen der Computermodelle in lebenden Zellen zutreffen und wie das defekte Cystatin C im Einzelnen die Krankheit entstehen lässt. An geeigneten Zellkulturen, die z. T. aus Zellen von Betroffenen gewonnen werden, an Proben von Blut und Rückenmarksflüssigkeit sowie an Gehirngewebe von Personen, die an der Krankheit gestorben sind, möchte Dr. Bergner mit gentechnischen, biochemischen, zellbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie wirken sich verschiedene anormale Strukturmerkmale von Cystatin C auf die Neigung des Proteins aus, Aggregate zu bilden? Wie läuft die Aggregatbildung im Einzelnen ab? Wo liegen in der Molekülkette des Proteins die Grenzen der „kritischen Region“, deren Defekt bzw. Fehlen die Aggregatbildung verursacht?
- Wie läuft die Schädigung der Astrocyten durch das anormale Cystatin C im Einzelnen ab? Auf welche Proteine der Zellen zielt das defekte Cystatin?
- Lassen sich in Blut und Rückenmarksflüssigkeit biochemische Besonderheiten („Biomarker“) nachweisen, die für die verschiedenen Krankheitsstadien charakteristisch sind und dazu dienen können, den Krankheitsverlauf besser zu überwachen?
Insgesamt möchte Dr. Bergner klären, welche Varianten von CST3 für die von ihr beschriebene Form der Leukodystrophie relevant sind, und so die genetische Beratung von Personen mit neuen Varianten verbessern. Außerdem sollen Ansatzpunkte und Voraussetzungen für die Entwicklung therapeutischer Maßnahmen geschaffen werden.