Dissecting the role of mutations in histone demethylase LSD1 causing a rare neurodevelopmental disorder
Während der Embryonalentwicklung und insbesondere auch während der Entwicklung des Nervensystems muss die Aktivität zahlreicher Gene genau koordiniert werden. Eine wesentliche Rolle spielen dabei die Histone, Proteine, die in einem als Chromatin bezeichneten Komplex an die DNA gebunden sind. Diese wiederum werden von weiteren Proteinen chemisch abgewandelt und damit reguliert.
Ein solches Protein, das auf das sogenannte Histon 3 einwirkt, trägt die Bezeichnung LSD1. Wie Dr. Bunina an Zellen von Betroffenen nachweisen konnte, sind Mutationen im Gen für LSD1 mit der Fehlregulation zahlreicher Gene assoziiert, außerdem auch mit einer seltenen Nervenentwicklungsstörung namens CPRF, die sich in anatomischen Anomalien von Gesicht, Muskulatur und Skelett sowie durch geistige Behinderung äußert. Bisher ist aber nicht geklärt, ob die vom mutierten LSD1 ausgehende Fehlregulation tatsächlich die Ursache der Entwicklungsstörung ist, oder ob andere genetische Besonderheiten der Betroffenen ebenfalls eine Rolle spielen.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden deshalb die pathogenen Auswirkungen der Mutationen von LSD1 genauer analysiert. Dr. Bunina stehen Zellen mit drei verschiedenen LSD1-Mutationen von drei verschiedenen Betroffenen zur Verfügung. An Zellkulturmodellen, die aus diesen Zellen entwickelt werden, und an sogenannten Organoiden (Gewebekulturen, die ebenfalls im Rahmen des Projektes entwickelt werden und den Verhältnissen im lebenden Organismus stärker ähneln als konventionelle Zellkulturen) möchte Dr. Bunina mit molekularbiologischen und histologischen Methoden sowie mit Verfahren der Bioinformatik folgende Fragen beantworten:
- Welche Signalübertragungswege in konventionellen Kulturen von Nervenzellen verändern sich durch die Mutationen von LSD1? Bei welchen Genen ändert sich die Aktivitätssteuerung? Sind hier Unterschiede in verschiedenen Subtypen der Nervenzellen und ihrer Stützzellen (Mikroglia) zu beobachten? Liefern die Daten Hinweise auf Methoden, mit denen sich die Wirkung der LSD1-Mutationen rückgängig machen lässt?
- Wie wirken sich die Mutationen in Organoiden auf die verschiedenen Zelltypen aus? Welche Unterschiede bestehen in den Genregulationsnetzwerken von Zellen mit mutiertem und unmutiertem LSD1?
Insgesamt möchte Dr. Bunina mit einer vielschichtigen Vorgehensweise neue Aufschlüsse über die molekularen Grundlagen der Nervenzellentwicklung gewinnen und zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für Anomalien von Nervensystem und Entwicklung beitragen.